Immunity:小分子 CBP/p300 组蛋白乙酰转移酶抑制通过内分泌应激反应动员骨髓中的白细胞

骨髓是白细胞的中心储存库，其中包括中性粒细胞、单核细胞和 B 淋巴细胞等特异性群体。这些细胞由造血前体产生，并释放到血流中，到达远处的组织区。血液和组织中的白细胞区大小在动态范围内进行生理性波动。尽管人们对白细胞区系的控制方式有了越来越多的了解，但通过药物干预来干扰白细胞的产生、降解和定位，从而纠正血液病、急慢性炎症疾病或增强宿主的适应性防御能力的方法仍然相对有限。G-CSF 衍生物一般耐受性良好，但也可能出现不良反应，其频率和严重程度各不相同。对白细胞尤其是中性粒细胞分区的药理干扰是一个尚未充分开发的领域，亟待创新。

近段时间，来自德国德累斯顿德累斯顿工业大学医学院医学三系内分泌科的Nikolai P. Jaschke教授及团队研究了小分子 A485 对该结构域的可逆抑制作用，旨在确定一种通过神经内分泌环路快速扩大血液白细胞区系的策略，这对治疗人类病症具有重要意义。

结果显示，A485 诱导的中性粒细胞动员依赖于内源性 G-CSF 活性，但 A485 和 G-CSF 治疗的药效学效应却截然不同。A485 对骨髓的影响比 G-CSF 短，表现为注射后 24 小时内细胞计数较低。A485 可作为 G-CSF 衍生物的补充药理策略应用于临床，对快速和短期调节白细胞区有潜在好处。

A485 诱导的白细胞群变化是独特的，因为其他类型的挑战会促进 HPA 轴激活以及递送白细胞的方式也会促进 HPA 轴激活，A485 在触发 HPA 轴活动的同时抑制了 CXCR4 的转录，抑制了受体配体（CXCL12）的产生，并下调了一个关键的下游效应分子 VLA4。在啮齿类动物中，ADX（而非假手术）与中性粒细胞增多有关。同样，亚临床库欣综合征的高 ACTH 水平也与大量中性粒细胞增多有关，即使皮质醇水平仅有轻微升高。

HPA轴被A485激活

总之，该研究结果确定了一种通过神经内分泌环路快速扩大血液白细胞区系的策略，这对治疗人类病症具有重要意义。同时了解促肾上腺皮质激素如何控制白细胞区和造血干细胞龛，发现了令人兴奋的科学领域。

参考文献：

Jaschke NP, Breining D, et. Small-molecule CBP/p300 histone acetyltransferase inhibition mobilizes leukocytes from the bone marrow via the endocrine stress response. Immunity. 2024 Jan 22:S1074-7613(24)00030-X. doi: 10.1016/j.immuni.2024.01.005. Epub ahead of print. PMID: 38301651.