刷新生物蛋白尺寸极限！Science：新研究揭示迄今为止发现的最大蛋白的合成机制

相关研究结果发表在2024年8月9日的Science期刊上，论文标题为“Giant polyketide synthase enzymes in the biosynthesis of giant marine polyether toxins”。

研究团队负责人之一，布拉德利·摩尔（Bradley Moore）教授将PKZILLA-1比喻为蛋白质界的珠穆朗玛峰，其体积比前纪录保持者——人体肌肉中的titin蛋白还要大25%，长度可达惊人的1微米。PKZILLA-1与其较小的同僚PKZILLA-2共同构成了小定鞭金藻产生致命毒素——prymnesin的关键。

研究还发现了控制这些巨无霸蛋白生产的异常巨大的基因，这一发现可能极大地改善对小定鞭金藻引发的有害藻华的监测手段博士后研究员Timothy Fallon说，“监测基因而不是毒素或能让我们在藻华开始之前就发现它们，而不是在毒素扩散后才能识别它们。”

小定鞭金藻是一种全球分布的单细胞生物，其生长过度时会导致鱼类死亡，这是因为其分泌的毒素可损害鱼鳃。2022年，该藻类在波兰与德国边境的奥得河爆发，造成了500至1000吨鱼类的死亡。它对全球各地的水产养殖业构成威胁，从得克萨斯州到斯堪的纳维亚半岛均受其害。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.ado3290

小定鞭金藻产生的毒素属于一类名为聚酮聚醚的化合物，其中包括了影响佛罗里达州的主要赤潮毒素brevetoxin B以及南太平洋和加勒比海珊瑚礁鱼类中的ciguatoxin。这些毒素是生物学中最大且结构最复杂的分子之一，长期以来，科学家一直困惑于微生物如何合成如此庞大的分子。

自2019年起，摩尔、福伦以及另一位共同第一作者、维克拉姆·申德（Vikram Shende）博士后开始从生化和遗传学角度探索小定鞭金藻的毒素生产机制。

在本研究中，研究小组首先对小定鞭金藻的基因组进行测序，寻找与毒素合成相关的基因。但并未能找到答案，这促使他们更换专门用于发现超长基因的技术来测序，最终发现了小定鞭金藻使用巨型基因生产巨型有毒分子的秘密。

在确认了PKZILLA-1和PKZILLA-2基因后，研究者分析了这些基因如何指导毒素的合成。当他们拼凑出PKZILLA蛋白的全貌时，其巨大尺寸令人震惊。PKZILLA-1蛋白的质量高达4.7兆道尔顿，而PKZILLA-2也达到了3.2兆道尔顿，远超普通蛋白质的平均质量。这些蛋白本质上是酶，能够催化化学反应，研究者通过计算验证了这两种酶触发的239个化学步骤，与小定鞭金藻毒素的结构完全一致。

摩尔教授认为，追踪小定鞭金藻制造毒素的复杂过程，揭示了自然界制造复杂化学物质的新策略。未来，他们希望能运用这些知识在实验室中合成新的药物和材料，开拓化学研究的新天地。基因监测技术的应用将使得对小定鞭金藻的监控更加高效且经济，类似于COVID-19疫情期间广泛使用的PCR测试。此外，研究团队计划将他们的非传统筛选技术应用于其他产生聚酮聚醚毒素的物种，以期发现更多毒素背后的基因，为全球范围内的有害藻类水华提供预警机制，尤其是那些可能影响数百万人健康的毒素，如ciguatoxin。

这一发现不仅是对小定鞭金藻毒素制造机制的重大突破，也为科学界提供了深入理解自然界化学魔法的窗口，预示着在医药和工业领域潜在的革新应用。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Timothy R. Fallon et al. Giant polyketide synthase enzymes in the biosynthesis of giant marine polyether toxins. Science, 2024, doi:10.1126/science.ado3290.