《细胞研究》：北大团队发现，“绑架大脑”是多种癌症的共通绝活儿！

近年来越来越多的证据表明，神经系统不仅在人体发育、维持生理平衡及再生中发挥重要作用，同样在癌症发病机制中发挥着核心作用，对癌症发生、生长、传播和治疗耐药性造成直接和间接影响。

反过来，癌症也会重塑和劫持神经系统的结构和功能。

这些发现开辟了一个全新的医学研究领域，即癌症神经科学。去年，斯坦福大学著名神经肿瘤学家Michelle Monje领衔的研究团队发表重要研究成果[1]，表明胶质瘤细胞能够加强自身与神经突触的连接，利用神经可塑性过程来促进自身的分裂增殖，让我们对癌症神经科学有了更深刻的理解。

近日，北京大学生命科学学院杨竞团队的最新研究成果发表在《细胞研究》期刊上[2]，表明多种癌症类型以共有的机制劫持大脑，为癌症神经科学提供了新颖的见解。

他们发现，多种癌症类型的细胞都能够释放白细胞介素抑制因子（LIF）和半乳糖结合凝集素-3（Gal3），通过激活特定的大脑区域来促进肿瘤生长。阻断这些信号能够抑制肿瘤进展，并通过减少髓源性抑制细胞（MDSCs）的生成和增加CD8阳性T细胞的招募、活性来增强抗肿瘤免疫反应。

论文截图

尽管癌症神经科学的研究领域取得了众多进展，但肿瘤与神经系统之间串扰的病理机制仍未完全阐明，比如肿瘤细胞如何释放特定的信号分子来诱导大脑反应。在这项研究中，杨竞团队使用了肺腺癌小鼠模型、前列腺癌小鼠模型、结直肠癌小鼠模型、乳腺癌小鼠模型进行探索。

他们对小鼠脑部进行了全面评估，从脑最前端的嗅球一直延伸到最后端的脑干。结果发现，虽然荷瘤小鼠的癌症类型不同，但都共享一种大脑反应模式：下丘脑室旁核（PVN）、视交叉上核（SCN）等脑区激活，孤束核（NTS）、弓状核（ARC）等与内脏或代谢信号相关的脑区未被激活。

不同癌症类型的小鼠具有相同的大脑反应

研究团队还给野生型小鼠植入了由医用级硅制成的假肿瘤。尽管这些假肿瘤与真实肿瘤的体积和重量相似，但未能激活大脑关键区域的神经活动，意味着肿瘤的物理存在并不是触发大脑特殊反应的主要因素。

RNA-seq和蛋白质组学分析结果显示，不同癌症类型的肿瘤细胞都会释放白血病抑制因子（LIF）和半乳糖凝集素3（Gal3）来与大脑交流，LIF和Gal3以协同方式上述触发大脑反应。给野生型小鼠同时注射LIF和Gal3后，小鼠的大脑反应模式与荷瘤小鼠相同。

此外，前列腺癌、膀胱癌、输尿管癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌等癌症患者的LIF和Gal3血浆水平显著提升，支持其在肿瘤激活大脑特定区域中的关键作用。

多种癌症类型患者的LIF、Gal3血浆水平提高

基因敲除的结果证明，肿瘤细胞正是利用LIF和Gal3来劫持大脑为自己的发展铺路。

下丘脑室旁核是负责启动传出交感神经信号的关键中枢大脑区域。肿瘤细胞释放的LIF和Gal3激活下丘脑室旁核后，通过交感神经信号促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的生成，从而减少CD8阳性T细胞的活性。

机制

通过基因敲除，或者使用LIF小分子抑制剂（EC330）或Gal3小分子抑制剂（GB1107）来阻断LIF、Gal3介导的信号通路，可以减少癌症诱导的特定大脑区域活动；另一方面，能够延缓荷瘤小鼠的肿瘤生长，并增强抗肿瘤免疫，增加CD8阳性T细胞在肿瘤中的招募，降低MDSCs的数量。

敲除后肿瘤生长被抑制

不仅如此，使用交感神经切除术移除荷瘤小鼠脾脏的交感神经输入，也可以减少MDSCs的数量。相反，体外实验结果表明，交感神经递质去甲肾上腺素（NE）能够增强MDSCs的免疫抑制基因表达，β-肾上腺素受体拮抗药（普萘洛尔）处理可以完全逆转这种效果。

MDSCs血浆水平下降

总之，杨竞团队找到了不同类型肿瘤细胞劫持神经信号的惯用伎俩，表明多种癌症类型可以共享特定的信号通路来与神经系统进行通信。LIF和Gal3诱导大脑反应的具体机制，有待更加深入的探索。

参考文献：

[1]Taylor KR, Barron T, Hui A, et al. Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06678-1. doi:10.1038/s41586-023-06678-1

[2]https://www.nature.com/articles/s41422-024-00946-z