2024年4月Science期刊精华

2024年4月份即将结束，4月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：食物感知可在短短几分促使哺乳动物的肝脏线粒体发生适应性变化

doi:10.1126/science.adk1005

当我们饥饿并看到和闻到食物时，体内会发生什么？来自德国马克斯普朗克代谢研究所的研究人员如今能够在小鼠身上证实，肝脏线粒体在几分钟后就会发生适应性变化。在大脑中一组神经细胞被激活的刺激下，肝细胞的线粒体发生了变化，为肝脏适应糖代谢做好了准备。这一发现可能为治疗 2 型糖尿病开辟新的途径。相关研究结果发表在2024年4月26日的Science期刊上，论文标题为“Food perception promotes phosphorylation of MFFS131 and mitochondrial fragmentation in liver”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk1005

这些作者给只能看到和闻到食物而不能吃食物的饥饿小鼠喂食。短短几分钟后，他们分析了它们肝脏中的线粒体，发现通常由食物摄入刺激的过程被激活了。

他们的研究表明小鼠只要看到和闻到食物几分钟，就足以影响肝细胞中的线粒体。这是由线粒体蛋白中一种以前未被描述的磷酸化介导的。磷酸化是一种调节蛋白活性的重要修饰。这些作者还发现，这种磷酸化作用会影响肝脏对胰岛素的敏感性，从而发现了一种调节体内胰岛素敏感性的新信号传导通路。

2.Science：震惊！人类端粒长度是染色体末端特异性的

doi:10.1126/science.ado0431

无论是修复晒伤的皮肤，还是补充血液供应和伤后恢复，我们都依赖于细胞的分裂和增殖。染色体承载着我们所有的遗传指令，在细胞分裂过程中必须以完整的方式进行复制。位于染色体末端的端粒在细胞更新过程中起着至关重要的作用，直接影响着健康和疾病。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.ado0431

加州大学圣克鲁斯分校的Carol Greider教授研究端粒和端粒酶已有30多年。她和两位同事因此获得了2009年诺贝尔生理学或医学奖。

如今，她们意外揭开了一项颠覆性发现：不同染色体的端粒长度并非遵循统一规律，而是拥有各自的“身份标识”，相关研究结果于2024年4月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Human telomere length is chromosome end–specific and conserved across individuals”。

Greider说，这一发现意味着我们还不完全了解调节端粒长度的分子过程。Greider说，这一点非常重要，因为端粒长度会影响人体健康——当端粒过短时，就会出现与年龄相关的退行性疾病，如肺纤维化、骨髓衰竭和免疫抑制，另一方面，如果端粒过长，就容易患上某些类型的癌症。

3.重磅！一篇Science论文+一篇Cell论文首次在真核细胞中发现固氮细胞器

doi:10.1126/science.adk1075; doi:10.1016/j.cell.2024.02.016

现代生物学教材中普遍认为，唯有细菌具备从大气中捕捉氮分子并转化为生命可利用形态的能力，而诸如豆科植物等固氮植物则是通过根瘤内部的共生细菌实现这一转化过程。然而，最近的一项发现颠覆了这一规则。

在两项最新的科研成果中，一个国际科研团队揭示了首例在真核细胞中发现的固氮细胞器的存在。这一细胞器标志着历史上第四例内共生现象的发生，即原核细胞被真核细胞吞噬并在共生关系中演化为细胞器的过程。第一项研究发表在2024年4月12日的Science期刊上，论文标题为“Nitrogen-fixing organelle in a marine alga”。第二项研究发表在2024年3月28日的Cell期刊上，论文标题为“Metabolic trade-offs constrain the cell size ratio in a nitrogen-fixing symbiosis”。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.02.016

在谈到线粒体的起源时，论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、美国加州大学圣克鲁兹分校博士后Tyler Coale说，“由这类机制产生的细胞器实属罕见。我们认为，这是首次出现这样的情况，它孕育了地球上所有复杂生命形态的起源。任何超越细菌复杂度的生命形式，其存在皆源于这一关键事件。大约十亿年前，叶绿体也经历了类似的演变过程，进而催生了植物界。”

第三例已知的内共生现象涉及到一种类似于叶绿体的微生物。这两项最新的研究揭示了首个固氮细胞器——被命名为硝化质体（nitroplast）的实例。

这种固氮细胞器的发现需要一点运气和数十年的努力。早在1998 年，加州大学圣克鲁斯分校海洋科学杰出教授Jonathan Zehr就在太平洋海水中检测到了一段疑似源自未知固氮蓝藻的DNA序列。Zehr 及其同事们花了数年时间研究这种神秘生物，并将其命名为 UCYN-A。

与此同时，日本高知大学古生物学家Kyoko Hagino也在煞费苦心地尝试培养一种海洋藻类。结果发现它就是 UCYN-A 的宿主生物。Hagino花了 300 多次采样考察和十多年的时间，最终成功地培养出了这种藻类，使得科学家们能够开始在实验室中共同研究 UCYN-A 及其海洋藻类宿主。

多年来，科学家们一直认为 UCYN-A 是一种与藻类密切相关的内共生体。但是，这两新的研究发现UCYN-A 已经与宿主在共生过程中共同进化，如今已完全满足细胞器的标准。

在第二项研究中，Zehr及其来自麻省理工学院、巴塞罗那海洋科学研究所和罗德岛大学的合作伙伴发现UCYN-A与其藻类宿主的大小比例与海洋定鞭藻Braarudosphaera bigelowii不同种群间具有相似性。他们运用模型证明，宿主细胞与UCYN-A的生长受营养物质交换调控，两者代谢密切相关。这种生长速率的协调性促使他们将UCYN-A视为“类细胞器”。

但在确认其他证据之前，他们并没有自信地将UCYN-A称为细胞器。在第一项新的研究中，来自加州大学圣克鲁兹分校的Zehr、Coale、Kendra Turk-Kubo和Wing Kwan Esther Mak，以及来自美国加州大学旧金山分校、劳伦斯伯克利国家实验室、中国国立台湾海洋大学和日本高知大学的合作者发现UCYN-A能够获得来自宿主细胞的蛋白。

在第一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员发现UCYN-A 与藻类宿主细胞同步复制，并像其他细胞器一样遗传。

这些独立的证据无疑表明，UCYN-A 已经超越了内共生体的角色。线粒体和叶绿体是在数十亿年前进化的，而硝化质体的进化时间约为一亿年前，为科学家们提供了更为接近现代的细胞器形成实例。

4.Science：揭示噬菌体PP7削弱铜绿假单胞菌毒力的新机制

doi:10.1126/science.adl0635

细菌感染给农业和医学带来了巨大挑战，尤其是抗生素耐药细菌的病例不断增加。对此，来自美国德克萨斯农工大学的研究人员在一项新的研究中揭示了称为噬菌体的细菌病毒使细菌失效的精确机制，从而为新型治疗方法的出现提供可能。相关研究结果发表在2024年4月5日的Science期刊上，论文标题为“Removal of Pseudomonas type IV pili by a small RNA virus”。 论文通讯作者为德克萨斯农工大学的Lanying Zeng博士和Junjie Zhang博士。

噬菌体PP7感染会损害铜绿假单胞菌的移动能力。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adl0635

铜绿假单胞菌之所以能相互传播抗菌基因、四处游动并形成难以治疗的生物膜（biofilm）结构，其中一个因素是一种名为菌毛（pilus）的附属物。这种圆柱形结构从细菌表面伸出。一些噬菌体利用细菌的菌毛，附着在菌毛上，让细菌把噬菌体卷到细菌表面上，然后噬菌体开始感染细菌。

在由德克萨斯农工大学研究生 Jirapat Thongchol 和 Zihao Yu 共同撰写的研究报告中，这些作者利用荧光显微镜、低温电镜和计算模型对这一过程进行了逐步研究。他们观察到一种名为 PP7 的噬菌体如何通过附着在菌毛上感染铜绿假单胞菌，然后菌毛缩回并将噬菌体拉到细菌细胞表面。在噬菌体的进入点，菌毛弯曲并折断，菌毛的失去使得铜绿假单胞菌感染宿主的能力大大降低。

5.Science：原噬菌体末端酶在氧化应激下竟能分解沙门氏菌tRNA

doi:10.1126/science.adl3222

在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学园区的研究人员发现了一种细菌病毒（也称为噬菌体）削弱沙门氏菌毒力的机制，使宿主有机会恢复健康。相关研究结果发表在2024年4月5日的Science期刊上，论文标题为“Prophage terminase with tRNase activity sensitizes Salmonella enterica to oxidative stress”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adl3222

原噬菌体Gifsy-1中的末端酶（terminase）通常参与病毒 DNA 的基因组处理。然而，在氧化应激下，这种末端酶获得了分解转运核糖核酸（tRNA）的能力，最终损害了沙门氏菌的蛋白合成，其中沙门氏菌是导致人类腹泻的常见原因。

论文通讯作者、科罗拉多大学安舒茨医学园区免疫学与微生物学教授 Andres Vazquez-Torres 博士说，“我们发现，整合到沙门氏菌基因组中的一种原噬菌体是这种人类常见病原体的致命弱点。”

6.Science：揭示嘧啶维持线粒体丙酮酸氧化，支持从头脂肪生成

doi:10.1126/science.adh2771

嘧啶是细胞用来制造 DNA 和 RNA 的代谢物。在一项新的研究中，美国西北大学生物化学与分子遗传学副教授 Issam Ben-Sahra 博士及其研究团队发现细胞代谢如何随着嘧啶水平的变化而波动。相关研究结果发表在2024年3月29日的Science期刊上，论文标题为“Pyrimidines maintain mitochondrial pyruvate oxidation to support de novo lipogenesis”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adh2771

在这项研究中，这些作者利用代谢组学和CRISPR-Cas9基因组编辑技术，靶向抑制源自HeLa细胞系的人类宫颈癌细胞中的嘧啶合成。他们发现，降低这些癌细胞中的嘧啶水平也会降低葡萄糖氧化，即细胞在线粒体中分解葡萄糖并将其转化为ATP的能力，其中ATP被细胞用作能量。

Ben-Sahra 说，“当我们吃食物时，葡萄糖进入细胞，通过克雷布斯循环（Krebs cycle,）被线粒体氧化，这对葡萄糖的代谢至关重要。我们发现了嘧啶的一个未知作用，即它们是维持葡萄糖氧化过程所必需的。”

具体来说，这些作者发现，嘧啶能维持一种叫做丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase）的酶的活性，这种酶能支持克雷布斯循环释放储存在营养物中的能量，也支持细胞通过前脂肪细胞（preadipocyte）的分化产生脂质的能力。

7.Science：新研究揭示在细胞分裂过程中检测缺陷的分子机制

doi:10.1126/science.add9528

每天，我们的细胞都在努力地增殖。细胞分裂是一个精确的过程，但有时这一过程会受到破坏，从而导致癌症等疾病的发生。有丝分裂是细胞周期中最重要的阶段之一。在这一阶段，细胞的 DNA经复制后产生两组相等的染色体，并分裂成两个基因完全相同的子细胞。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员通过测量有丝分裂的持续时间，发现了一种防止潜在危险细胞增殖的分子机制。他们指出这种机制——有丝分裂秒表复合物（Mitotic Stopwatch Complex）会随着细胞分裂的时间推移而变得更强，从而导致异常细胞被清除以保护有机体。相关研究结果发表在2024年3月29日的Science期刊上，论文标题为“Control of cell proliferation by memories of mitosis”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.add9528

正常情况下，当细胞分裂时，它会复制染色体，而且每个新的子细胞都会得到一个完美的染色体拷贝。但是，有时一个细胞可能会得到过多的染色体，而另一个细胞可能得不到足够的染色体，这种现象被称为“染色体错误分离（chromosome missegregation）”。有丝分裂开始 30 分钟后，这种复合物开始形成，而且在细胞退出较长时间的有丝分裂后，这种复合物在新的子细胞中开始活跃。这种激活会触发其他因子，从而永久性地抑制或杀死这些子细胞。

论文共同作者、加州大学圣地亚哥分校的Hazrat Belal博士说，“你有一个信号在积累，当有丝分裂的时间足够长时，它会立即诱导细胞停滞或细胞死亡，但如果有丝分裂的时间适度延长，这条通路就会被部分激活，因此细胞仍然可以继续分裂，但如果细胞的有丝分裂时间再次适度延长，它就会停滞。”

8.Science：揭示人类新皮层中的神经元连接方式与小鼠中的不同

doi:10.1126/science.adg8828

在一项新的研究中，来自德国柏林夏里特医学院的研究人员发现与之前的假设相反，人类新皮层（neocortex）中的神经元连接方式与小鼠中的不同。他们发现，人类神经元的通信是单向的，而小鼠中的通信信号往往是循环流动的。这提高了人类大脑处理信息的效率和能力。这些发现可能促进人工神经网络的发展。相关研究结果发表在2024年4月19日的Science期刊上，论文标题为“Directed and acyclic synaptic connectivity in the human layer 2-3 cortical microcircuit”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adg8828

新皮层是人类智能的关键结构，厚度不足五毫米。在大脑的最外层，200 亿个神经元处理着无数的感官知觉，规划着行动，并构成了我们意识的基础。这些神经元是如何处理所有这些复杂信息的呢？这在很大程度上取决于它们之间的“连接”方式。

论文共同通讯作者、柏林夏里特医学院神经生理学研究所主任Jörg Geiger解释说，“我们以前对新皮层神经结构的理解主要基于小鼠等动物模型的研究结果。在这些模型中，相邻的神经元经常像对话一样相互通信。一个神经元向另一个神经元发出信号，然后另一个神经元再向它发出信号。这意味着信息经常以循环往复的方式流动。”

在这项新的研究中，这些作者研究了23名在柏林夏里特医学院接受了神经外科手术治疗耐药性癫痫的患者的脑组织。在手术过程中，医学上有必要切除脑组织，以便观察下面的病变结构。这些患者同意将这些脑组织用于研究目的。

为了能够观察人类新皮层最外层相邻神经元之间的信号流，这些作者开发了一种改进版的“多通道（multipatch）”技术。这样，他们就能同时监听多达十个神经元之间的通信。因此，他们能够在这些细胞在体外停止活动前的短时间内进行必要数量的测量，以绘制网络图。总之，他们分析了近 1170 个神经元之间的通信通道以及约 7200 个可能的连接。

9.Science：揭示哮喘新病因！支气管收缩通过过度的细胞挤压损害气道上皮

doi:10.1126/science.adk2758

在一项新的研究中，来自英国伦敦国王学院、莱斯特大学和西班牙巴伦西亚大学等研究机构的研究人员发现了哮喘发病的新机制，为预防这种危及生命的疾病的治疗带来了希望。相关研究结果发表在2024年4月5日的Science期刊上，论文标题为“Bronchoconstriction damages airway epithelia by crowding-induced excess cell extrusion”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk2758

这项新研究首次揭示，哮喘发作的许多典型特征，包括炎症、粘液分泌增多以及防止感染的气道屏障功能受损，其根源可能在于机械性收缩反应。

这些研究结果表明，阻断正常情况下导致上皮细胞死亡的细胞挤压过程，可以防止哮喘发作造成的损伤、炎症和粘液。

论文通讯作者、伦敦国王学院的Jody Rosenblatt教授说，“历经十多年的不懈努力，我们观察到哮喘发作时的物理性收缩会对气道屏障造成大规模破坏。当这一屏障失效，哮喘患者更容易出现长期炎症、创伤愈合不良以及易感染，从而诱发更多的哮喘发作。通过对这一基本机制的深入理解，我们现在有望更有效地预防上述所有不利事件的发生。”

10.Science：震惊！首次发现大脑神经细胞中的某些 RNA 分子终生不会更新

doi:10.1126/science.adf3481

在一项新的研究中，来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学、德国神经退行性疾病中心、德国糖尿病研究中心、德累斯顿工业大学、美国索尔克生物研究所和奥地利科学技术研究所的研究人员证实大脑神经细胞中的某些 RNA 分子终生不会更新。相关研究结果发表在2024年4月5日的Science期刊上，论文标题为“Lifelong persistence of nuclear RNAs in the mouse brain”。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adf3481

在这项新颖的研究工作中，研究团队揭示了大脑衰老过程中的一个核心要素：首次证明了一部分负责保护遗传物质的核糖核酸分子具有与神经元同等的长寿属性。Toda博士对此感到惊讶：“与相对稳定的DNA不同，大多数RNA分子的寿命十分短暂且处于不断替换的状态，而此次发现的某些RNA分子却能伴随神经元终身存在。”

为了确定 RNA 分子的寿命，Toda及其团队与奥地利科技研究所细胞生物学家Martin Hetzer教授的团队进行了合作。

凭借在表观遗传学和神经生物学方面的深厚造诣，Toda博士阐述：“我们巧妙地运用荧光标记技术追踪了RNA分子在小鼠脑细胞中的存续状况，令人惊奇的是，我们甚至能在相当于人类七旬老人的两岁小鼠体内，识别出带有荧光标记的长寿命RNA（long-lived RNA, LL-RNA）。不仅在成熟的神经元中，还在大脑的成体神经干细胞中发现了此类LL-RNA。”

此外，他们还发现LL-RNA往往位于细胞核中，与染色质紧密相连，其中染色质是由DNA和蛋白组成的复合物，经浓缩后会形成染色体。

这表明LL-RNA 在调节染色质方面发挥着关键作用。为了证实这一假设，这些研究人员在成年神经干细胞模型的体外实验中降低了LL-RNA的浓度，结果发现染色质的完整性受到了严重损害。（生物谷 Bioon.com）