Mol Cancer: ERK介导干扰素γ诱导的黑色素瘤细胞死亡

细胞因子干扰素γ (IFNγ)是抗肿瘤免疫的主要效应因子。它主要由活化的T细胞和NK细胞产生，对肿瘤细胞有多重作用。通过IFNγ受体的信号触发肿瘤细胞基因表达程序，增强抗肿瘤免疫反应。这包括趋化因子CXCL9/10/11的表达增加，这导致更多的免疫细胞募集到肿瘤部位。T肿瘤细胞还上调与MHC I和II途径相关的抗原加工和递呈机制基因的表达和活性，有效地提高肿瘤对免疫系统的可见性。

除了典型的JAK-STAT通路外，IFNγ还可以激活其他信号蛋白，包括src家族激酶Fyn、c-Cbl和Va、Pyk2和MAPKs ERK1/2等适配体。然而，这些途径对IFNγ生长抑制作用的影响尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01868-x            

近日，来自加州大学的研究者们在Mol Cancer.杂志上发表了题为“ERK mediates interferon gamma-induced melanoma cell death”的文章，该研究表明在IFNγ处理后，ERK被激活，激活的ERK通过涉及应激反应程序上调的途径诱导细胞死亡，说明ERK是IFNγ信号的主要下游靶点。

干扰素γ (IFNγ)通过未知的信号通路对多种癌细胞发挥有效的生长抑制作用。研究者采用互补筛选方法来表征生长抑制途径。研究者使用患者源性黑色素瘤细胞系进行化学基因组学和全基因组靶向CRISPR/Cas9筛选，以发现ifn γ介导的生长抑制途径中的重要节点。然后使用转录组学分析来鉴定暴露于IFNγ后激活的细胞死亡途径。实时成像实验和细胞凋亡实验证实了这些通路参与ifn γ介导的细胞死亡。

研究发现IFNγ信号激活ERK。阻断ERK激活可在代表BRAF、NRAS、NF1突变型和三种野生型皮肤黑色素瘤亚型的23株(约74%)细胞系中17株中挽救ifn γ介导的凋亡。ERK信号通过DR5和NOXA蛋白的活性诱导应激反应，最终导致细胞凋亡。

三种CRISPR筛选的实验设置示意图

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-023-01868-x 

综上所述，本研究证实了黑色素瘤细胞中ifn - γ- erk信号轴介导的一种新的细胞死亡途径。IFNγ可以逃离免疫突触，在距离分泌部位数层的肿瘤细胞中诱导信号传。鉴于ifn - γ- erk能够深入肿瘤内部， ifn - γ- erk细胞死亡通路可能是控制肿瘤负担的有效策略。该发现也为理解和克服肿瘤中不受ifn γ介导的生长抑制影响的耐药机制提供了机会。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ameya Champhekar et al. ERK mediates interferon gamma-induced melanoma cell death . Mol Cancer. 2023 Oct 6;22(1):165. doi: 10.1186/s12943-023-01868-x.