CAR-T攻克又一种自身免疫病！启函生物通用CAR-T疗法帮助患者实现完全缓解

2017 年起，美国 FDA 陆续批准了 7 款 CAR-T 细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类癌症，并展现了强大的治疗效果。

近年来，CAR-T 细胞疗法在临床研究中显示出对系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌病、重症肌无力、免疫介导的坏死性肌病等多种自身免疫性疾病具有良好的治疗效果。

然而，现有的已上市的 CAR-T 细胞疗法均使用来自患者自身的免疫细胞进行基因工程改造，这使得该疗法及其昂贵且耗时耗力。因此，研究人员开始尝试开发现货通用型 CAR-T 细胞产品，从而扩大生产规模、降低生产成本、减少生产时间，最终提高 CAR- T细胞疗法的可及性，造福更多患者。

2025 年 3 月 12 日，启函生物宣布，基于启函高通量基因编辑技术平台开发的代号为 QT-019B 的双靶点通用型 CAR-T 细胞产品，治疗难治性自身免疫性溶血性贫血患者，在第 28 天首次进行疗效评估时获得完全缓解（CR）。

据悉，该患者于 2020 年 8 月被诊断为自身免疫性溶血性贫血，既往接受过多种药物治疗，包括糖皮质激素、利妥昔单抗、他克莫司、西罗莫司、环磷酰胺、丙种球蛋白和 Syk 抑制剂等。在末次治疗失败后，患者参加了此次临床研究。患者在接受方案规定剂量的 CAR-T 细胞输注后，仅在第 10 天出现过短暂低热，未进行处理自行恢复，无其他不良事件报道。目前，该患者的血红蛋白已恢复正常，没有活动性溶血的证据，且患者主观感受良好，对治疗满意。

目前，代号为 QT-019B 的双靶点通用型 CAR-T 产品正在针对难治性自身免疫性溶血性贫血进行治疗，启函生物计划在 2025 年下半年分享更多临床数据。

中国医学科学院北京协和医学院血液病医院施均教授表示，血研所一直致力于探索创新的治疗方法，以改善患者的治疗效果和生活质量。这次的初步成功是对我们多方努力的肯定，也是细胞治疗领域的一个重要里程碑。它不仅为未来的临床应用提供了宝贵的数据支持，更为广大患者带来了新的希望。目前研究仍在患者招募阶段。

启函生物创始人兼首席执行官杨璐菡表示，非常高兴看到启函的细胞治疗产品在患者身上展现了令人振奋的初步疗效，这也让我们看到了通用型 CAR-T 疗法的巨大潜力。非常感谢研究团队的鼎力相助以及患者的配合，我们希望早日创造一个让细胞和器官治疗普及到每一位患者的世界，让每一位患者都能受益于科技进步带来的福祉。

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2025 年 1 月 9 日，启函生物杨璐菡及浙江大学黄河、胡永仙、王东睿等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：CD70-targeted iPSC-derived CAR-NK cells display potent function against tumors and alloreactive T cells 的研究论文。

该研究表明，四重基因编辑、CD70 靶向的 iPSC 来源的 NK 细胞——70CAR-iNK，可以有效靶向肿瘤细胞和同种异体 T 细胞，同时实现广泛的肿瘤类型覆盖、优越的增殖能力、增强的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）以及对同种异体 T 细胞排斥反应的抵抗，在克服目前细胞治疗的局限性方面具有巨大潜力，是下一代通用免疫细胞疗法的有力候选者。

在这项最新研究中，研究团队认为，CD70 靶向的 NK 细胞可能是减少同种异体排斥反应的一个有希望的候选细胞。
研究团队此前开发了一个平台，用于人诱导多能干细胞（iPSC）来源的 NK 细胞（iNK） 的稳健分化和扩增。与从外周血或脐带血中分离的 NK 细胞相比，多基因编辑修饰 iPSC 更可行，iPSC 可在临床规模上诱导出更具一致性的 NK 细胞。利用该平台，研究团队开发了一种能够靶向多种肿瘤的多重基因修饰的 iNK 细胞，命名为——70CAR-iNK。

此外，将高亲和力和不可裂解的 CD16（hnCD16）引入 70CAR-iNK 细胞中，可增强其抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）。研究团队还加入了 IL-15 受体α/IL-15 融合蛋白（IL15RF），以提高 iNK 细胞的持久性，而无需外源性细胞因子的支持，并通过敲除 CD70 来防止 70CAR-iNK 细胞的自相残杀。

通过与多种肿瘤细胞系共培养，以及在人类淋巴瘤和肾癌的异种移植小鼠体内实验，研究团队检测了 70CAR-iNK 细胞的抗肿瘤效果。研究团队还分析了在诱导同种异体反应性 T 细胞期间表面 CD70 表达的动态变化，并验证了 70CAR-iNK 细胞抑制同种异体排斥反应活性的效力。

实验结果显示，四重基因编辑的 70CAR-iNK 细胞对多种肿瘤表现出强大的细胞毒性作用，体内异种移植模型进一步证明了其有效靶向淋巴瘤和肾癌的效力。此外，该研究还发现，移植受体的同种异体反应性 T 细胞表达了高水平的 CD70，其被被 70CAR-iNK 细胞清除，从而提高了 iNK 细胞的存活率和持久性。

该研究表明，70CAR-iNK 细胞具有肿瘤靶向能力和消除同种异体反应性 T 细胞的潜力，是下一代通用免疫细胞疗法的有力候选者。