《癌细胞》：肠道低剂量放疗，破解免疫治疗耐药！中法科学家发现，肠道低剂量辐射可以影响肠菌结构和代谢，增强免疫检查点抑制剂疗效

放疗作为一种传统的癌症治疗手段，近年来被发现不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还具有隔山打牛的效果，通过激活免疫系统产生远隔效应，诱导未照射的远端肿瘤产生免疫反应。

由此一来，局部放疗和免疫治疗的组合出道在即，借局部放疗的余波掀起免疫治疗的浪花，增强疗效指日可待啊。只不过，如何合理控制放疗剂量和照射部位从而更好地发挥局部放疗的远隔效应，目前是摆在这个组合面前的一道难题。

法国古斯塔夫•鲁西癌症研究中心的Laurence Zitvogel团队与我国汕头大学医学院附属肿瘤医院的陈创珍团队合作，基于多项临床试验进行分析发现，肠道低剂量辐射可以通过影响肠道菌群的结构和代谢发挥远隔效应，诱导树突状细胞和CD8阳性T细胞的激活，增强免疫检查点抑制剂在晚期癌症患者中的治疗效果，最佳剂量为1 Gy至3 Gy。

新的2期临床试验已经起步，旨在进一步评估肠道低剂量辐射能否克服癌症患者的免疫治疗耐药。

论文于近日发表在《癌细胞》杂志[1]。

论文首页截图

SABR试验（NCT02992912）是一项国际多中心2期临床试验，旨在评估立体定向消融放疗（SABR）联合抗PD-L1抗体MPDL3280A治疗转移性癌症患者的疗效。

试验共招募87名转移性癌症患者（包括晚期结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌等），SABR以45 Gy分3次在8天内完成，靶向一个或多个肿瘤病灶，保留至少一个未照射的病灶。治疗期间，患者在第2剂抗PD-L1抗体注射时同步接受SABR。

试验中，SABR主要应用于肝转移（43%），其次是肺和其他器官转移。中位随访时间为11个月，幸存者的随访时间延长至49.8个月。

结果显示，47%的患者在治疗后存活超过12个月（称为OS12反应者），19%的患者存活超过24个月（称为OS24反应者）。整个队列的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为2.6个月和18个月。

通过收集患者治疗前后的粪便和血清样本并进行微生物组和代谢组的分析，研究团队揭示治疗反应者和无反应者之间的肠菌和代谢差异。结果提示，细胞因子IL-7、IFN-γ是与治疗效果相关的生物标志物，可以区分OS12反应者和无反应者，IL-7与良好预后相关，而IFN-γ则与不良预后相关。

SABR试验的主要结局和部分差异分析结果

发现肠道低剂量辐射在治疗中的潜在益处，属实是意外惊喜。

SABR试验中有13名患者的肠道偶然暴露于低剂量辐射，十二指肠、空肠/回肠和结肠的中位辐射剂量分别为3.3 Gy、1.0 Gy和1.3 Gy。研究者们发现，相比未接受肠道低剂量辐射（ILDR）的患者，接受ILDR的患者总生存期有所改善，且回归分析结果提示ILDR是独立的生存预后因素。

喜出望外的研究者们将分析进一步扩展到另外7个独立的全球验证队列中，共计301名癌症患者，包括晚期胰腺导管腺癌患者、转移性食道或宫颈或肛门鳞状细胞癌患者、非小细胞肺癌患者、原发性宫颈鳞状细胞癌患者等。

结果证明，ILDR可以为接受放疗联合免疫检查点抑制剂或接受放化疗的晚期癌症患者带来显著的生存获益，最佳照射剂量为0.25–3 Gy，具体剂量取决于肿瘤类型和治疗方案；最佳照射体积呈现钟型曲线，与剂量呈反比关系。

SARB试验和其他独立队列中，肠道低剂量辐射与患者更好生存相关

在这些患者中，大多数偶然暴露于ILDR的患者原本是接受腹盆腔放疗，没有暴露于ILDR的患者则是接受胸部或头颈部放疗。对此研究者们表示，同时存在腹部和腹部外病变的患者可能会从SABR中获得更明显的生存益处，因为放疗带来的辐射会在腹部肿瘤沉积并“不小心”导致ILDR。

小鼠模型实验结果同样显示，1 Gy剂量的ILDR治疗可以增强抗PD-L1抗体疗效，改善小鼠生存和减少肿瘤复发。

从机制来看，ILDR介导的远端效应主要通过改变肠道微生物组和宿主的代谢状态来实现。1 Gy的ILDR治疗能够促进Christensenella minuta等肠菌定植，这些肠菌在差异性分析中被发现与更好的SABR治疗反应相关。与之相对的是，Parabacteroides distasonis等肠菌则被发现与不良的治疗反应相关，其代谢产物可能干扰免疫治疗的效果。

ILDR与这些”好“肠菌通力合作，促进树突状细胞的激活以及从肠道向肿瘤引流淋巴结的迁移，进而激发CD8阳性T细胞的活性和肿瘤浸润；同时ILDR还会通过改变肠菌的代谢活动，减少乳酸等免疫抑制性代谢物的积累，增加次级胆汁酸等免疫激活性代谢物的水平，从而助力T细胞的免疫反应。

肠道低剂量辐射提高免疫治疗疗效的机制

基于以上结论，研究团队展开了一项名为ILDR-01的二期临床试验，招募10名接受过一线或二线免疫治疗但出现耐药的转移性癌症患者。

在试验中，所有患者首先接受了1 Gy的ILDR，并随后接受至少1周期的免疫检查点抑制治疗。大多数患者出现1-2级毒性反应，其中1名患者出现3级肝毒性，但停用免疫检查点抑制治疗后恢复。2例患者部分缓解，5例病情稳定，3例病情进展。初步结果表明，ILDR可能有助于克服晚期癌症患者对免疫治疗的耐药性。

ILDR-01的结果显示，肠道低剂量辐射可以克服对免疫治疗的耐药，减轻头皮病变

总体来说，这项研究提出1–3 Gy的肠道低剂量辐射可以增强免疫检查点抑制剂治疗效果，未来需要更大规模的前瞻性临床试验来验证两者联合治疗的最佳剂量和照射体积，并继续探讨其背后的机制。