《自然·通讯》：开门大吉！维C或能打开T细胞进入肿瘤的“大门”！中国科学家发现，大剂量维C促进肿瘤血管正常化，增强免疫治疗效果

近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，为人类治愈恶性肿瘤带来了希望，但只有少部分患者获得了持久疗效。

免疫治疗的疗效依赖于T细胞的肿瘤杀伤作用，但是T细胞如果进入不了肿瘤内部，一切都是空谈。打个比方，免疫治疗好比一场足球比赛，T细胞相当于“传球”。目前最急需的临门一脚便是打开肿瘤的“大门”，让T细胞进入肿瘤“大展身手”。

此处的“大门”正是异常的肿瘤血管。一旦细胞发生恶变，就会“城门失火、殃及池鱼”，肿瘤里的血管也会遭到破坏，进而会让血管发生一系列的病变，使其失去原有的输送T细胞功能，并会让血管分泌出很多具有免疫抑制功能的分子。可以说异常的肿瘤血管对T细胞来说就是“城门紧闭”。

因此，如何让异常的肿瘤血管变得正常化，即血管投递功能更多地发挥作用，从而让更多的T细胞进入肿瘤的“大门”打开，是摆在科学家面前的一个亟需攻克的重大难题。

过去二十年间，在研发正常化的肿瘤血管疗法上，科学家们进行了异常艰辛的探索。其中的先驱人物之一便是哈佛大学的拉克什·贾恩（Rakesh Jain）教授，他提出通过抑制血管生成因子或能让肿瘤血管变得正常。

遗憾的是，临床研究结果表明对于大多数恶性肿瘤，抑制血管内皮生长因子的贝伐珠单抗并不能产生有效作用。多数情况下，只有短暂且微弱的血管改变结果，且并不能显著促进T细胞进入肿瘤。

苏格兰药理学家、诺贝尔奖得主詹姆斯·布莱克（James Black）曾提出新药发现研究的至理名言“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，是指新药发现的最佳之路起始于老药，即“老药新用”。

自从上世纪70年代两届诺贝尔奖得主莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）首次报道静脉输注大剂量维生素C能延长肿瘤患者生存期以来，医学界掀起研究用维生素C这一“老药”“新用”于癌症治疗的热潮。然而，后来由于妙佑医疗国际的临床试验得出结论认为，口服高剂量维生素C对于癌症患者没有明显益处，维生素C逐渐被打入癌症治疗的“冷宫”。

直到2005年，美国国立卫生研究院（NIH）的马克·莱文（Mark Levine）团队研究证实：只有通过静脉注射，人体内的维生素C浓度才能达到可发挥抗癌效果的药理学水平（大于200μM）[2,3]。

口服时，人体血浆中维生素C的浓度受多种共同作用的机制严格控制：肠道吸收，组织蓄积，肾脏重吸收和排泄，故口服再多的维生素C，血药浓度也无法超过200μM。妙佑医疗国际研究中使用的口服维生素C剂量产生的血浆峰值浓度低于200μM。相反，在鲍林研究中使用的相同剂量的静脉注射将产生接近6mM的峰值血浆浓度，高出25倍以上。

因此，药理学浓度的维生素C是选择性杀伤癌细胞的关键，而药理学浓度只有通过静脉注射的给药方式才能达到，而非口服。自此，维生素C治疗癌症的研究热潮重新被点燃。

鉴于维生素C在肿瘤治疗中的巨大潜力，那么科学家们不禁要问维生素C是不是打开T细胞进入肿瘤“大门”的钥匙？2024年开门大吉！来自海军军医大学的王红阳/杨文团队给出了肯定的答案！

该团队揭示了抑癌基因TET2通过肝癌细胞cGAS介导的血管内皮细胞STING激活，促进肿瘤血管正常化和增强抗肿瘤免疫反应，并通过大剂量维生素C激活TET2诱导肝癌血管正常化，改善免疫治疗疗效。相关研究发表在著名学术期刊《自然·通讯》上[4]。

论文首页截图

该团队利用Cgas/Sting基因敲除小鼠模型发现，肿瘤细胞cGAS和宿主细胞STING以相互依赖的方式，调控肿瘤血管重塑和抗肿瘤免疫反应。

机制上，TET2协同IL-2/STAT5A信号通路上调肝癌细胞cGAS表达并分泌cGAMP。随后，cGAMP通过LRRC8C通道转运至血管内皮细胞，并激活其STING通路，从而促进T细胞的招募和跨内皮迁移，导致肿瘤浸润的T细胞明显增多，最终使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。

重要的是，在动物模型中发现通过注射大剂量维生素C激活TET2和cGAS，可以有效诱导肿瘤血管正常化，显著提升抗PD-L1抗体单用或联合IL-2治疗肝癌的效果。

文章内容总结图

总而言之，该研究不仅揭示了肝癌细胞和内皮细胞通过cGAS-STING通路介导的交互作用调控肿瘤血管重塑和抗肿瘤免疫的新机制，而且从血管和免疫的角度，拓展了经典抑癌基因TET2的抑癌功能，更重要的是提供了一种通过输注大剂量维生素C促进肝癌血管正常化和改善免疫治疗疗效的新策略，为进一步临床试验提供了依据。

光明总与黑暗相依，维生素C也是一面天使一面恶魔！虽然该研究又是静脉输注大剂量维生素抗癌的又一力证，但是最近有研究表明口服维生素C发挥的抗氧化作用，可能会促进肿瘤血管生成和转移[5]。因此，具体的肿瘤临床治疗必须还得谨遵医嘱！