Nat Commun：靶向作用细胞循环的药物或能让胰腺癌细胞窒息死亡

去泛素化酶（DUBs，Deubiquitylating enzymes）在靶向蛋白质降解过程中扮演着非常重要的角色，且其代表了一种新兴的癌症治疗模式，然而，其在胰腺导管腺癌（PDAC）中的治疗潜力尚未被研究人员所阐明。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“USP25 promotes pathological HIF-1-driven metabolic reprogramming and is a potential therapeutic target in pancreatic cancer”的研究报告中，来自英国癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，胰腺癌或能通过回收资源来促进其生长和生存，这或许就为科学家们开发组选胰腺癌进展的新型疗法提供了新的思路。

研究者表示，胰腺癌能利用一种关键的“回收蛋白”来满足其在生长和扩散过程中对氧气和能量的持续需求，阻断这种回收蛋白的功能或会通过使胰腺癌细胞缺乏氧气和能量来让其窒息，目前研究人员计划开发能让肿瘤窒息死亡的新型药物，本文研究中，研究人员首次调查了DUBs在胰腺癌中的关键作用，其能阻止其他蛋白质被机体丢弃以便能促进其被回收利用。文章中，研究人员对来小鼠以及来自患者机体组织在培养皿中生长的迷你肿瘤进行蛋白质分析技术，深度揭示了DUBs在胰腺导管腺癌发生过程中所扮演的关键角色，他们识别出了一种名为USP25的DUB或能作为关键的循环蛋白，其能支持癌细胞的生存和生长。

众所周知，胰腺肿瘤拥有低氧微环境，这是因为胰腺癌的快速生长往往会超过氧气的供给，而癌细胞需要氧气来生存和生长，研究者发现，USP25或能调节名为HIF-1a的蛋白质功能从而帮助胰腺癌细胞适应肿瘤中的低氧气水平，USP25还能通过预防HIF-1a被丢弃来做到这一点，因为其能帮助形成新血管从而为癌症提供氧气供给。通过遗传性地剔除USP25或利用药物来阻断其功能，意味着迷你肿瘤无法生长，因为其处于缺氧状态；研究者认为，通过充当回收蛋白的角色，USP25就能逆转HIF-1a上注定能被机体降解的蛋白修饰，从而就能稳定HIF-1a的功能并允许其继续向癌细胞供给氧气和营养物质，通过这种方式，USP25或许在帮助胰腺癌生长和扩散的过程中扮演着关键角色。

靶向作用细胞循环的药物或能让胰腺癌细胞窒息死亡。

原始出处：Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29684-9

研究者认为，这种机制或许对于其它低氧肿瘤类型也非常重要，比如乳腺癌等，于是他们计划深入研究这种机制，并尝试开发USP25抑制剂，并评估给胰腺癌患者所使用的新型疗法，他们还计划调查在胰腺癌中其它可靶向的DUBs所扮演的角色；研究者Axel Behrens说道，本文研究结果表明，胰腺癌或能回收细胞中的蛋白质来满足其对氧气和能量的需求，通过阻断其它蛋白质被机体所降解，回收蛋白USP25或能为癌细胞提供氧气和营养物质，从而促进其生长。

如果研究人员能制造出药物来阻断USP25发挥其回收功能，那么或许就能通过让癌细胞缺乏氧气和能量的方式来让其窒息，他们希望最终能在胰腺癌患者中检测这种新方法。本文研究中，研究人员提出了一种令人兴奋的科学发现，即胰腺癌需要回收资源来维持生命并继续生长，胰腺癌是一种具有极度侵袭性且难以治疗的癌症类型，因此研究人员就需要开发出新型创新性的疗法来治疗这类癌症。

综上，本文研究结果表明，USP25/HIF-1α轴是胰腺导管腺癌进行代谢重编程和生存的必要机制，其或有望被研究人员用来开发新型胰腺癌靶向性疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Nelson, J.K., Thin, M.Z., Evan, T. et al. USP25 promotes pathological HIF-1-driven metabolic reprogramming and is a potential therapeutic target in pancreatic cancer. Nat Commun 13, 2070 (2022). doi：10.1038/s41467-022-29684-9