Science：揭示Mitofusin 2的选择性剪接变体塑造内质网并将这种细胞器与线粒体连接在一起

在一项新的研究中，来自西班牙巴塞罗那生物医药研究所、巴塞罗那大学、意大利威尼托分子医学研究所和帕多瓦大学等研究机构的研究人员揭示了Mitofusin 2在细胞内细胞器相互连接中的关键作用。相关研究结果发表在2023年6月23日的Science期刊上，论文标题为“Splice variants of mitofusin 2 shape the endoplasmic reticulum and tether it to mitochondria”。

作为具有专门功能的基本结构，这些细胞器依靠错综复杂的连接进行无缝通信。在这些细胞器中，线粒体（称为细胞能量工厂）和内质网（负责蛋白和脂质的合成）进行着重要的交流。

在这项新的研究中，由巴塞罗那生物医药研究所的Antonio Zorzano博士及其团队、帕多瓦大学的Luca Scorrano博士及其团队以及这两个团队的成员Deborah Naón博士领导的一个研究小组如今发现了Mitofusin 2蛋白的不同变体---恰当地称为ERMIT2和ERMIN2---的存在。这些变体是通过选择性剪接（alternative splicing）产生的，在选择性剪接中，称为外显子的基因片段被重新排列，从相同的DNA序列中产生不同的蛋白。值得注意的是，源自线粒体蛋白Mitofusin 2的ERMIN2和ERMIT2并不位于线粒体本身，而是在内质网中发现。

2008年，Scorrano团队已发现在周围神经病变Charcot-Marie-Tooth IIA中发生突变、在糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病中减少的线粒体蛋白Mitofusin 2在促进这些相互作用中起着关键作用。然而，它在内质网上的搭档蛋白仍然未知。

Zorzano博士说，“我们的全面调查发现ERMIN2和ERMIT2存在于广泛的人类细胞和组织中，包括脂肪组织、肌肉和肝脏。这些发现强调了这些蛋白参与维持最佳的细胞功能。”

他说，“我们的研究发现了ERMIN2在塑造内质网方面的调节作用，ERMIT2与Mitofusin 2相互作用，在线粒体和内质网之间形成一座桥梁。这个桥梁促进了这些关键细胞结构之间的信号和脂质交换。”

替代性和互补性变体

基因含有在细胞内产生特定蛋白的指令。然而，一些基因经历了一种称为选择性剪接的过程，在这种过程中，细胞有选择地结合基因片段以产生多种蛋白变体。这种机制增强了我们身体的复杂性和适应性，在有机体的运作中发挥了关键作用。

就线粒体蛋白Mitofusin 2而言，这些作者发现了两种以前未知的变体，名为ERMIT2和ERMIN2，它们驻留在内质网中。ERMIT2通过与Mitofusin 2相互作用，建立了线粒体和内质网之间的关键联系，而ERMIN2则调节后者的结构。

Naón博士说，“这项新的研究代表了观察到线粒体蛋白的这类替代性变体的罕见情况之一。因此，我们在这项新的研究中描述的相互作用和作用机制是高度创新的。”

代谢和神经肌肉疾病

在Mitofusin 2及其变体ERMIT2的推动下，内质网和线粒体之间的相互作用对脂质代谢、整体代谢调节以及线粒体和内质网的运作至关重要。当细胞器之间的这种相互作用受到破坏时，一种称为内质网应激的情况随之出现，导致对细胞、组织和有机体的有害影响。

选择性剪接的内质网特异性MFN2变体ERMIN2和ERMIT2将MFN2功能扩展到线粒体之外。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh9351。

事实上，在2019年，Zorzano团队已发现，这两种细胞器之间的相互作用受损会促进非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis），即一种与代谢紊乱有关的严重肝脏并发症。如今，该团队能够通过简单地刺激ERMIT2的产生来改善非酒精性脂肪性肝炎模型的肝功能。

Zorzano博士解释说，“线粒体和内质网之间的相互作用也在呈现胰岛素抵抗的综合征（比如糖尿病和肥胖）中发生改变。因此，这一发现提出了一种值得探索的潜在治疗策略。”

此外，Mitofusin 2基因的突变导致Charcot-Marie-Tooth IIa，即一种遗传性周围神经病，其特点是严重的腿部肌肉无力。由此造成的行走困难往往需要使用轮椅。Scorrano博士说，“ERMIN2和ERMIT2的发现开启了一种可能性，即内质网的破坏以及该细胞器与线粒体的交流促成了这种疾病的临床表现。如果情况确实如此，我们可能会对这种目前无法治疗的疾病探索新的、有针对性的治疗策略。”

Naón博士说，“该团队未来的努力将集中在了解对基因加工的调节，以确定特定蛋白变体的产生。该团队还将分析这一过程在多种生理和病理条件下的微妙平衡，包括代谢和神经系统疾病。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Déborah Naón et al. Splice variants of mitofusin 2 shape the endoplasmic reticulum and tether it to mitochondria. Science, 2023, doi:10.1126/science.adh9351.

2. Scientists unveil the mechanism behind intracellular connection: Mitofusin 2 is the lock and key
https://www.irbbarcelona.org/en/news/scientific/scientists-unveil-mechanism-behind-intracellular-connection-mitofusin-2-lock-and