Nature：从肿瘤坏死到转移，中性粒细胞竟藏着如此惊人“秘密”
来源：生物谷原创 2025-07-24 10:10
来自美国冷泉港实验室等机构的科学家们通过研究深入探讨了中性粒细胞如何通过引发血管堵塞来驱动肿瘤坏死并进一步影响肿瘤转移。
肿瘤坏死一直是癌症研究中的关键现象，传统观点认为其是肿瘤细胞过度增殖导致营养供应不足的被动结果。
然而，近年来的研究逐渐揭示出肿瘤坏死背后的复杂主动机制，尤其是中性粒细胞在其中的核心作用。中性粒细胞作为人体免疫系统的重要组成部分，在炎症反应和免疫防御中发挥关键作用；而在肿瘤微环境中，其行为会发生改变，甚至促进肿瘤进展与转移。
近日，发表于《自然》（Nature）杂志的研究“Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis”，由美国冷泉港实验室等机构的科学家完成。该研究深入揭示了中性粒细胞如何通过引发血管堵塞驱动肿瘤坏死，并进一步促进肿瘤转移，为理解肿瘤进展机制及开发新疗法提供了重要视角。
研究背景
肿瘤坏死是癌症患者预后不良的重要标志，与肿瘤侵袭性、复发率及转移风险密切相关。研究显示，在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症中，坏死区域的存在往往预示着更短的无复发生存期和总生存期。此外，肿瘤坏死会改变微环境，包括免疫细胞浸润、血管异常及局部缺氧等，这些变化不仅影响肿瘤细胞生物学行为，还可能促进转移和耐药性。因此，深入解析肿瘤坏死机制对开发新治疗策略至关重要。
研究团队通过分析 200 例乳腺癌患者的磁共振成像（MRI）数据发现，坏死肿瘤患者的无复发生存期和总生存期更短，且腋窝淋巴结转移频率更高，验证了肿瘤坏死与不良预后的关联。随后，利用多种模型（三阴性乳腺癌 4T1 细胞模型、Lewis 肺癌 LLC 模型、自发性乳腺癌 C3 (1)-Tag 模型）展开研究，发现了一种与传统 “中央坏死核心” 不同的 “多形性坏死”—— 坏死区域形态复杂，伴随大量中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。
多形性坏死或与血管内中性粒细胞聚集阻塞血流有关
NETs 是中性粒细胞释放的细胞外 DNA 结构，正常情况下可捕获病原体，但在肿瘤中，其会与中性粒细胞聚集形成血管内阻塞物。通过活体成像和血管灌注实验，研究观察到：肿瘤血管中，中性粒细胞聚集形成的 NETs 会阻断血流，导致下游血管床缺氧坏死，这正是多形性坏死的核心成因。这种阻塞具有明显的空间关联性 —— 血管内中性粒细胞聚集数量与未灌注血管体积呈显著正相关（R²=0.9410，P<0.0001）。
渗出缺陷：无法响应炎症信号渗出血管，更易在肿瘤血管内聚集；
高 NETs 生成能力：在佛波酯（PMA）刺激下，形成 NETs 的效率显著高于 Ly6GHigh 中性粒细胞；
黏附增强：高表达 CD11c（纤维蛋白原受体）和 ICAM-1，与纤维蛋白和血小板的黏附能力更强，加速血管阻塞。
这种亚群的产生与肿瘤细胞分泌的 CXCL1 有关：CXCL1 会诱导骨髓造血干细胞向粒细胞 - 单核细胞祖细胞（GMPs）分化，增加中性粒细胞输出，且敲除 CXCL1 后，循环中 Ly6CLow 中性粒细胞减少，肿瘤坏死和转移也显著减轻。
此外，研究进一步发现，坏死区域周边（“坏死周边区”）的癌细胞具有更强的转移潜能。通过单细胞 RNA 测序和空间转录组学分析，该区域癌细胞呈现出缺氧应答（Hif1a、Vegfa 上调）和上皮 - 间质转化（EMT）特征 ——E-钙粘蛋白减少、波形蛋白增加，同时 TGFβ 信号通路激活。
机制上，坏死周边区的缺氧环境会诱导巨噬细胞分泌 TGFβ，激活癌细胞内 TGFβ 信号，促进 EMT 和迁移相关基因（如 Tnc、Limd1）表达。实验验证显示，阻断癌细胞的 TGFβ 信号（表达显性负性受体 dnTGFβR2）可显著减少肺转移，且不影响肿瘤坏死本身，证明 TGFβ 是连接坏死与转移的关键分子。
为验证 NETs 的必要性，研究采用三种方法阻断 NETs：
基因敲除：在中性粒细胞中特异性敲除 NETs 形成关键酶 PAD4（MRP8Cre;Padi4fl/fl 小鼠），LLC 肿瘤的坏死区域减少约 60%，肺转移灶数量降低；
药物干预：DNase I（降解 NETs 的 DNA 骨架）处理 4T1 肿瘤小鼠，坏死区域缩小，肺转移减少；
老药新用：双硫仑（已获批药物，可抑制 NETs）处理后，4T1 肿瘤的坏死和转移均显著减轻，且不影响原发肿瘤生长。
这些结果表明，NETs 是肿瘤坏死和转移的关键驱动因子，靶向 NETs 可能成为阻断肿瘤进展的新策略。
综上，本研究颠覆了 “肿瘤坏死是被动过程” 的传统认知，揭示了中性粒细胞通过 NETs 驱动血管阻塞、多形性坏死及转移的主动机制。未来，针对 NETs 的疗法（如 PAD4 抑制剂、DNase I 联用）或可与现有治疗结合，改善癌症患者预后。同时，肿瘤诱导的中性粒细胞亚群或可作为预后标志物，为个性化治疗提供依据。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Adrover, J.M., Han, X., Sun, L. et al. Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09278-3
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
