Immunity：免疫疗法也“看人下菜”？科学家发现肾癌耐药的真凶竟是它！

近年来，免疫治疗彻底改变了晚期癌症的治疗格局，尤其是在肾细胞癌中，免疫检查点抑制剂（比如PD-1/PD-L1抑制剂）已成为一线标准疗法；然而，现实并不完美，约20%-30%的晚期肾癌患者对初始免疫治疗毫无反应，另有部分患者在初期有效后出现耐药，为什么同样的疗法在不同患者身上效果迥异？是肿瘤在“耍花招”，还是免疫系统“开了小差”？

近年来，科学家们逐渐意识到，肿瘤微环境中的信号传导，尤其是干扰素信号，可能是决定免疫治疗成败的关键之一。而近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Myeloid cells mediate interferon-driven resistance to immunotherapy in advanced renal cell carcinoma”的研究报告中，来自Dana-Farber癌症研究所等机构的科学家们通过研究首次将肾癌免疫治疗耐药的黑手指向了肿瘤中的一类免疫细胞——髓系细胞。

干扰素信号“内外有别”，髓系细胞竟是“反派角色”

文章中，研究人员利用来自多个肾癌患者队列的单细胞RNA测序数据，结合混合效应模型深入解析了肿瘤微环境中不同类型细胞对干扰素（IFN）信号的响应。他们发现，编码抑制性配体和免疫检查点的基因在巨噬细胞等髓系细胞中不仅表达水平高，而且对IFNγ信号高度敏感，具有强烈的“干扰素诱导性”；相比之下，肿瘤细胞本身对这些信号的响应却较弱。也就是说，当干扰素γ出现时，髓系细胞会积极响应并表达出一系列抑制免疫反应的分子，相当于给冲锋陷阵的T细胞“踩了刹车”。

为了验证这一发现的临床意义，研究人员进一步分析了多个临床试验队列的数据，结果证实，只有髓系细胞中的IFNγ信号特征能预测患者对“免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物”一线治疗的原发性耐药，而肿瘤细胞自身的IFNγ信号则没有这种预测能力。更关键的是，体外功能实验显示，经过IFNγ调教的巨噬细胞确实能显著抑制T细胞对肾癌细胞的杀伤能力，这就从机制上坐实了髓系细胞在干扰素驱动的免疫耐药中扮演的“反派”角色。

基于多队列单细胞RNA测序数据揭示肾细胞癌中干扰素刺激基因的表达模式

不只是肾癌，这是一场“细胞间谍战”的揭秘

（1）精准定位细胞亚群：不同于以往将肿瘤微环境“一锅端”的分析，本研究通过单细胞技术精准定位到“捣乱分子”来源于髓系细胞，尤其是巨噬细胞。

（2）临床转化价值高：研究不仅解释了现象，更提供了可应用于临床的生物标志物候选—髓系细胞IFNγ信号特征，未来或可帮助医生在治疗前识别潜在耐药患者，实现“精准分治”。

（3）指明联合治疗新方向：既然髓系细胞是“耐药帮凶”，那么针对其信号通路或功能状态的药物就有可能逆转耐药，使免疫疗法重新“敏感”起来，这为开发新型联合疗法提供了理论依据。

为什么肾癌的“免疫地形”如此特殊？

与其它癌种（比如黑色素瘤、肺癌等）不同，肾癌的肿瘤微环境具有高度免疫抑制性，且传统生物标志物（比如PD-L1表达水平）在肾癌中预测价值有限；这项研究揭示了其独特之处：耐药机制并非源于肿瘤细胞本身，而是由肿瘤“雇佣”的髓系细胞主导，这就像一场“无间道”—本应攻击癌细胞的免疫细胞，反而被肿瘤“策反”，成了保护它的“保镖”。

这项研究不仅为肾癌免疫治疗耐药提供了全新的机制解释，也展现了一条从单细胞数据到临床验证的完整科研路径；它提醒我们，肿瘤的抵抗往往不是单兵作战，而是微环境中多方势力的合谋。未来，研究人员或许能够通过检测患者肿瘤组织中髓系细胞的干扰素信号强度，提前预判免疫治疗效果并为耐药患者设计“髓系细胞重编程”联合方案，让免疫治疗的光芒照亮更多肾癌患者的前路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kevin Bi,Soki Kashima,Sabrina Y. Camp，et al. Myeloid cells mediate interferon-driven resistance to immunotherapy in advanced renal cell carcinoma, Immunity (2025). DOI:10.1016/j.immuni.2025.10.013