Cell | 澄清争议！周斌团队发现成体肺泡干细胞的再生起源

维持肺泡结构和功能的完整性对于肺的正常稳态和功能至关重要在结构上，肺上皮由气管、细支气管和肺泡区组成。肺上皮干细胞/祖细胞参与肺稳态的分子机制的鉴定为肺损伤后的修复和再生提供了宝贵的见解。不同类型的干细胞/祖细胞存在于其局部上皮结构中，对肺损伤后的维持和修复至关重要。club细胞和神经内分泌细胞已被确定为细支气管驻地祖细胞，参与损伤后细支气管再生。肺泡区由肺泡1型(AT1)细胞和AT2细胞组成，前者负责气体交换，后者被认为是在稳态和损伤后能够自我更新并分化为AT1细胞的干细胞。此外，据报道，在细支气管肺泡-导管交界处存在一种称为细支气管肺泡干细胞(BASCs)的多能干细胞群，它们参与肺损伤后细支气管和肺泡上皮的修复。

最近的多项谱系追踪研究提出了一种新的模型，即AT1细胞也可以作为各种肺泡损伤后肺泡上皮再生的细胞来源。Jain等人使用Hopx-CreER工具报道，在肺切除术(PNX)损伤后的肺中，Hopx+ AT1细胞约占AT2细胞的9%。此外，在高氧诱导的肺损伤过程中，成人和新生儿肺中再生的AT2细胞中，Hopx+ AT1细胞分别占10%和30%。这一关键工具也被用于最近的一项研究，该研究表明，分化的AT1细胞中KRAS(G12D)的表达将它们缓慢且异步地重新编程为AT2干细胞，而AT2干细胞反过来继续产生惰性肿瘤。虽然Hopx基因在胚胎(E)第13.5天左右指定AT1祖细胞，但Hopx+ Sftpc+双电位祖细胞在产前和产后阶段继续存在。谱系追踪研究进一步表明，这些双电位祖细胞在肺泡发育过程中可以分化为AT1和AT2细胞。值得注意的是，有一组AT2细胞被Hopx-CreER工具意外标记。因此，重新评估Hopx-CreER工具的特异性以及阐明AT1细胞在肺修复和肿瘤进展过程中的确切命运至关重要。

模式图（Credit: Cell）

除了AT1细胞外，Scgb1a1+club细胞也被报道为博莱霉素诱导的肺损伤后再生AT2细胞的祖细胞。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)鉴定的club细胞的H2-K1high (MHC-I+)亚群，被认为是再生AT2细胞的主要祖细胞。此外，使用Scgb1a1-CreER工具对club细胞进行遗传追踪表明，club细胞可以迁移出细支气管区域，并在博来霉素损伤后再生肺泡上皮。

然而，由于体外移植和体内非特异性遗传追踪的局限性，争议仍然存在。先前的研究对Scgb1a1-CreER的非特异性标记提出了担忧，Scgb1a1-CreER除了对club细胞外，还对AT2细胞和BASCs的一个亚群进行了异位标记考虑到AT2细胞和BASCs是损伤后新AT2细胞的祖细胞，Scgb1a1-CreER工具的非特异性标记可能强烈干扰club细胞命运的解释。因此，关于AT1细胞和club细胞在肺修复和再生过程中对AT2细胞的确切作用存在争议，需要替代的遗传策略来特异性地同时针对这些不同的细胞群。

该研究开发了双重组酶介导的交叉遗传策略，并对肺修复和再生过程中AT2细胞的细胞起源进行了全面的研究。交叉遗传谱系追踪结果揭示了肺泡修复过程中AT2细胞更新的起源和机制，为肺再生和潜在的疾病治疗提供了新的见解。该研究报道的新策略可广泛用于研究组织发育、再生和许多其他情况下的不同细胞起源和细胞命运。