为何哺乳动物的肝脏比其他衰老得更快？Cell新研究揭秘非编码DNA损伤如何加速器官老化

DNA突变的积累经常被用来解释衰老过程，但它仍然只是众多假说中的一种。在一项新的研究中，来自日内瓦大学、伯尔尼大学医院和伯尔尼大学等研究机构的研究人员发现了一种可以解释为何某些器官（如肝脏）比其他器官衰老得更快的机制。

相关研究结果于2024年9月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress”。

这种机制揭示了非编码 DNA 的损伤（通常是隐性的）在缓慢增殖的组织（如肝脏或肾脏）中积累得更多。与频繁再生的器官不同，这些损伤长期未被发现，并阻碍细胞分裂。这些研究成果为了解细胞衰老和延缓衰老开辟了新途径。

器官衰老的不同速度

我们的器官和组织并非以相同的速度衰老。衰老的标志是衰老细胞，即无法分裂并丧失功能的细胞的增加，对肝脏或肾脏的影响比对皮肤或肠道的影响更快。科学界对导致这一过程的机制争论不休。虽然人们普遍认为，随着年龄增长而累积的遗传物质（DNA）损伤是衰老的根源，但这两种现象之间的联系仍不清楚。

DNA的编码区与非编码区

DNA分子包含编码区（即编码蛋白质的基因）和非编码区，其中非编码区参与调节或组装基因组的机制。细胞不断受到外部和内部因素的破坏，其含有的DNA修复系统可以防止错误的积累。编码区中的错误会在基因转录（即激活）时被检测到。非编码区的错误会在需要通过DNA复制过程每次构建一个新的基因组拷贝的细胞更新时被检测到。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.034

然而，细胞更新的频率并不相同，这取决于组织或器官的类型。与外界环境持续接触的组织和器官，如皮肤或肠道，其细胞更新（并因此复制其DNA）的频率较高——每周一次或两次，而内脏器官，如肝脏或肾脏，其细胞每年仅增殖几次。

肝脏：研究衰老的理想模型

论文共同通讯作者、日内瓦大学分子与细胞生物学教授Thanos Halazonetis及其团队正在研究DNA复制机制。他的研究团队与伯尔尼大学医院的Deborah Stroka教授和Daniel Candinas教授及其团队合作，一直在研究不频繁增殖的肝细胞。他们分析了肝脏衰老速度加快与肝细胞DNA复制频率降低之间的潜在联系。

Stroka解释说：“作为我们的研究模型，小鼠肝脏是研究体内DNA复制机制的理想器官。在成年哺乳动物中，除非部分切除肝细胞，否则肝细胞很少增殖。切除年轻或年老小鼠三分之二的肝脏后，我们就可以直接在活体中研究年轻或年老器官的复制机制。”

关键发现

通过首次绘制切除后再生的肝细胞中DNA复制起始的位点，研究者发现这些位点总是位于非编码区。他们还观察到，年轻小鼠的复制起始效率要比年老小鼠高得多。

论文共同第一作者、日内瓦大学分子与细胞生物学系研究员Giacomo Rossetti解释说：“这些非编码区不需要定期进行错误检查，因此会随着时间的推移累积损伤。在切除年轻小鼠的肝脏后，损伤仍然很小，DNA复制是可能的。相反，在年老小鼠身上进行实验时，随着时间推移积累的过多错误会触发警报系统，阻止DNA复制。DNA复制受阻会阻止细胞增殖，从而导致细胞功能退化和组织衰老。”

延缓衰老的希望

这些观察结果可能有助于解释为什么缓慢增殖的组织（如肝脏）比快速增殖的组织（如肠道）衰老得更快。在长期处于休眠状态的细胞中，包含复制起始点的非编码区积累了过多的隐性DNA病变，从而阻碍了复制的起始。另一方面，在快速增殖的组织中，由于细胞更新频繁，积累的损伤很少，复制起始点也能保持其效率。

Halazonetis总结说：“我们的模型表明，通过在复制被触发之前修复隐性DNA损伤，或许可以避免衰老的某些方面。我们的研究重点将放在这一新的工作假设上。”

这项研究不仅为我们理解细胞衰老提供了新的视角，也为延缓衰老的潜在治疗方法开辟了新的道路。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Giacomo G. Rossetti et al. In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.034.