Cancer Cell：重磅！CAR有望治疗急性髓系白血病！

急性骨髓性白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病。尽管在半个世纪前，急性髓细胞白血病都是致命的，但强化诱导细胞毒化疗的出现，使40%的患者得以治愈。CAR-T细胞疗法迅速彻底改变了淋巴恶性肿瘤的治疗，自2017年以来已获得六项FDA批准。然而，开发CAR-T细胞疗法来治疗急性髓系白血病更加困难，而且肿瘤外的影响也更加严重。CD70是一种肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，最近被认为是AML的潜在靶标。一种靶向CD70的抗体ARGX-110（cusatuzumab）在一项新诊断的不适合传统强化诱导化疗的AML患者的I期试验中产生的反应率令人印象深刻。靶向CD70的CAR-T细胞可能是一个有吸引力的选择，因为CAR-T细胞可以比靶向相同抗原的传统基于抗体的疗法具有更高的效力。

近日，来自麻省综合医院的学者在Cancer Cell上发表的一篇题为“Non-cleavable hinge enhances avidity and expansion of CAR-T cells for acute myeloid leukemia”的研究论文，优化了可用于治疗AML的CD70靶向CAR-T细胞。

在本研究中，研究人员利用cBioPortal分析了Dana-Farber癌症研究所患者衍生模型中心（CPDM）数据库中50名AML患者CD70的mRNA表达值，发现在某些情况下，即使CD33和CD123等其他规范性骨髓标志物减少，患者疾病的一个子集也会过度表达CD70。他们生成了第二代trCD27-41BBζ（原生）CAR构建体，并在体外对AML系的细胞毒性、抗原特异性激活和细胞因子产生进行功能测试，并证实了它在AML动物模型中的活性，发现第二代CD70 CAR-T细胞对AML有效。

接下来，研究人员试图通过靶细胞的遗传扰动来探索系统中抗原密度的影响，发现较高的肿瘤抗原密度可增加CD70 CAR活性。阿扎胞苷（AZA）是一种常规用于治疗AML的药物，已被证明可以通过降低CD70启动子的甲基化来增加CD70表达。研究人员发现，在 AML 中使用阿扎胞苷可在药理学上增加 CD70 抗原密度。为了实现CAR与CD70的稳定结合，他们设计了一组铰链修饰区域，以减轻CD27细胞外部分的裂解。他们设计的CD8铰链和跨膜修饰的CD70 CAR-T细胞不易发生裂解，具有增强的结合亲和力，并增加扩增，导致更有效的体内活性。

图 活性增强的CD8H&TM CARs在与AZA联合使用时表现优于原生CD70 CARs并能根除肿瘤

总之，该研究认为，这种增强型CD70靶向CAR可进一步临床开发。

参考文献：Mark B. Leick, Harrison Silva, Irene Scarfò, Rebecca Larson, Bryan D. Choi, Amanda A. Bouffard, Kathleen Gallagher, Andrea Schmidts, Stefanie R. Bailey, Michael C. Kann, Max Jan, Marc Wehrli, Korneel Grauwet, Nora Horick, Matthew J. Frigault, Marcela V. Maus, Non-cleavable hinge enhances avidity and expansion of CAR-T cells for acute myeloid leukemia, Cancer Cell, 2022, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.001.