Cell：重大进展！中美科学家成功在体外利用构建出人-猴嵌合胚胎

2021年4月20日讯/生物谷BIOON/---在一种物种的有机体内生长另一种物种的细胞的能力为科学家们提供了一个强大的用于研究和医学的工具。这种方法可以促进我们对人类早期发育、疾病发生和进展以及衰老的理解；为药物评估提供创新平台；并解决对可移植器官的关键需求。然而开发这样的工具一直是一个艰巨的挑战。

在一项新的研究中，来自中国昆明理工大学和美国沙克生物学研究中心等研究机构的研究人员通过展示一种新的将人类细胞整合到动物组织中的方法，向这一目标迈进了一步。这为了解一系列疾病并解决供体器官的严重短缺问题奠定基础。相关研究结果发表在2021年4月15日的Cell期刊上，论文标题为“Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo”。

据世界卫生组织（WHO）估计，每年进行的13万例器官移植手术只占需求的10%，而可用器官的短缺更加剧了这一需求。鉴于猪的器官大小、生理学和解剖学与人类相似，科学家们希望在猪组织中生长人类细胞可能能够解决这一问题。此前，在2017年的研究中，沙克生物学研究中心的科学家们报告了他们的突破性研究工作：他们将人皮肤细胞重编程为诱导性多能干细胞（iPS），然后将ips细胞暴露于某种分子混合物中，从而将它们转化为潜能扩展的人多能性干细胞（extended pluripotent stem cell, EPS），而所产生的EPS细胞可产生更多类型的组织；他们将EPS细胞整入早期阶段的猪组织中，标志着利用大型动物生产可移植人类器官的第一步（Cell, 2017, doi:10.1016/j.cell.2016.12.036; Cell, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.02.005）。但人体细胞的贡献相当低，这可能是由于两个物种之间的进化距离很大（9000万年）。于是，在这项新的研究中，这些作者开始在一种关系更密切的物种---食蟹猴---中研究嵌合体形成。

虽然形成的人-食蟹猴嵌合体不会被用于人体器官移植，但它们揭示了关于人类细胞如何发育和整合，以及不同物种的细胞如何相互交流的宝贵信息。这些作者将两种类型的细胞整合的过程比喻为用不同的语言进行交流：比如，猪组织中的人体细胞类似于试图在中文和法语之间寻找共同点的细胞，而食蟹猴中的人体细胞的运作更像是两种密切相关的语言，比如西班牙语和法语。通过更好地理解这种物种间交流所涉及的分子途径，科学家们最终可能改善人类细胞整入更合适的宿主，比如猪，这可以用于再生医学，也可以更好地理解衰老过程。

宿主猴胚胎中人EPS干细胞的谱系特化，图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.020。

在这项新的研究中，这些作者用荧光蛋白标记了人EPS干细胞（能够发育成体内所有细胞类型的细胞），并将这些标记的干细胞插入到培养皿中的食蟹猴胚胎内。这项新的研究得益于他们去年发表的技术，该技术使得猴子胚胎能够在体外长时间保持活力和生长（Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw5754）。在这项新的研究中，所有的实验都在干细胞注射19天后终止。通过让抗体与荧光标记的EPS干细胞结合，他们观察到人类干细胞的存活和整合效率比之前在猪组织中的实验相对要好。

在这项新的研究中，这些作者在食蟹猴身上测试了这些EPS细胞。他们将25个人EPS干细胞分别插入132个食蟹猴胚胎中，并将所获得的嵌合体在培养皿中培养长达20天。他们发现，人类细胞显示出了持久的能力：13天后，它们仍然存在于三分之一的嵌合体中。人类细胞似乎与食蟹猴细胞融合在一起，并已开始特化为将发育成不同器官的细胞类型。

不过，人细胞和食蟹猴细胞并没有完全融合在一起。人类细胞经常粘在一起，这让人们猜测是否有另一个尚未发现的障碍”，如果胚胎进一步发育，这种障碍可能会阻止人类细胞茁壮成长。

在这项新的研究中，为了确定这两种物种的细胞之间的分子沟通途径，这些作者分析了这种嵌合体的转录组。他们观察到来自嵌合体组织的细胞具有与对照组不同的转录组图谱，并检测到在嵌合体细胞中有几条增强的或新的分子沟通途径。这些途径可能促进了人细胞和食蟹猴细胞之间的融合。操纵其中的一些途径可能会帮助人类细胞在“更适合再生医学”的物种胚胎中存活。

一旦这种分子沟通得到进一步的理解，嵌合有机体可以让人们前所未有地一窥人类发育的最早阶段。含有人体细胞的嵌合有机体可能用于产生细胞和器官，用于移植到与人类进化距离更远的宿主物种中，比如猪。此外，这些研究还构成了一种研究特定疾病如何产生的新平台。例如，一个可能与某种癌症有关的特定基因可以在人类细胞中进行改造。然后，在嵌合体模型中使用这些经过改造的细胞观察疾病进展的过程，这可能会比典型的动物模型显示出更适用的结果。嵌合体疾病模型也可能用于测试药物化合物的功效，并获得同样可能更好地反映人体反应的结果。

嵌合体可以提供独特见解的另一个研究途径是衰老。这些作者表示，科学家们不知道在嵌合体中，器官是否以同样的速度衰老，或者也许一种器官推动了所有其他器官的衰老，并作为衰老过程的总开关。例如，利用嵌合体在裸鼹鼠等寿命更长的物种中生长出普通大鼠的器官，这样科学家们就可能开始探究哪些器官可能是衰老的关键，以及哪些信号参与了它们的生存。下一步，这些作者计划仔细研究他们确定的参与物种间交流的分子途径，并确定哪些途径对这一过程的成功至关重要。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tao Tan et al. Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.020.