Mol Cancer Res：糖尿病或会改变乳腺癌的生物学特性

在当今社会，健康问题似乎总是与生活方式紧密相连。肥胖和糖尿病，这两个看似“温和”的健康隐患，却在全球范围内悄然蔓延，成为现代生活的“隐形杀手”。据最新数据显示，全球已有超过5.37亿成年人受到肥胖驱动的糖尿病影响，而在美国，超过1.2亿人正遭受糖尿病或糖尿病前期的困扰。与此同时，癌症，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），正以其凶险的转移特性和高死亡率，成为女性健康的巨大威胁。

那么，当肥胖、糖尿病与三阴性乳腺癌相遇时，会发生什么？近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cancer Research上题为“Insulin Resistance Increases TNBC Aggressiveness and Brain Metastasis via Adipocyte-derived Exosomes”的研究报告中，来自波士顿大学医学院等机构的研究人员发表了一项突破性研究，揭示了糖尿病如何加剧三阴性乳腺癌的转移风险，尤其是脑转移，并为改善这些患者的治疗提供了新的思路。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种极为凶险的乳腺癌类型，其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子2受体（HER2）的表达，这意味着传统的靶向治疗对其无效。TNBC细胞具有极高的转录可塑性，容易发生上皮-间充质转化（EMT），从而增强其迁移、侵袭能力，并导致早期远处转移。由数据显示，45%的晚期TNBC患者会发生脑转移，而脑转移患者的死亡率极高。

与此同时，肥胖和糖尿病已成为全球性健康危机；肥胖不仅与多种慢性疾病相关，还被证实会增加患癌风险。研究表明，肥胖人群中TNBC的发病率比非肥胖人群高出20%。此外，糖尿病也被认为是乳腺癌进展的危险因素，尤其是对激素受体阴性乳腺癌。然而，尽管肥胖和糖尿病与TNBC之间的关联已被观察到，但其背后的机制却一直不为人知。

在这项开创性的研究中，研究人员发现，肥胖和糖尿病患者的脂肪细胞会通过一种名为外泌体的小型囊泡，向癌细胞传递“危险信号”，从而加剧TNBC的侵袭性和转移能力。外泌体是细胞分泌的微小囊泡，能够携带RNA、蛋白质和脂质分子，就像细胞间的“快递员”，在细胞间传递信息。

文章中，研究人员从脂肪细胞中提取外泌体，并研究了其中的微小RNA（miRNA）如何影响TNBC细胞的行为。他们将这些外泌体添加到实验室中的癌细胞中，并在乳腺癌转移模型中观察到癌细胞的生长、运动能力、应激生存能力和脑部定植能力发生了危险的变化。研究结果表明，外泌体中的miRNA在许多生物过程中发挥作用，包括细胞分化和胰岛素分泌，它们能够促进TNBC的侵袭性，尤其是增加脑转移的风险。

研究人员首先从3T3-L1成熟脂肪细胞中提取外泌体，这些脂肪细胞被分为胰岛素敏感（IS）和胰岛素抵抗（IR）两种类型。随后，他们将这些外泌体分别加入到TNBC模型细胞（4T1细胞）中，观察其对细胞行为的影响。结果显示，IR脂肪细胞的外泌体显著增加了EMT相关基因的表达，使癌细胞更具侵袭性。此外，这些外泌体还增强了癌细胞的迁移能力，使其更容易在体内扩散。在动物模型中，研究人员将经过外泌体处理的4T1细胞注入小鼠的乳腺脂肪垫中，并观察其在体内的生长和转移情况。结果发现，IR外泌体处理的癌细胞在小鼠体内形成了更具侵袭性的肿瘤，并且在脑部出现了更多的转移灶。这些转移灶不仅数量更多，而且细胞形态更倾向于间充质细胞，表现出更高的侵袭性和增殖能力。

对大脑转移性细胞进行转录组学分析

本文研究揭示了肥胖和糖尿病如何通过改变肿瘤微环境中的脂肪细胞代谢，进而加剧TNBC的侵袭性和转移能力，还为临床治疗提供了新的方向。研究人员通过分析乳腺癌患者的临床数据，发现这些外泌体中的miRNA与癌症进展密切相关。特别是miR-145a-3p，这种miRNA在IR外泌体中表达量更高，并且与CDH1和PTEN基因的3'非翻译区具有互补序列。CDH1是上皮-间充质转化的关键基因，而PTEN是抑癌基因。这表明，miR-145a-3p可能通过靶向这些基因，促进TNBC的侵袭性和转移。

此外，研究者指出，肥胖和糖尿病患者的代谢状态可能需要在乳腺癌治疗中被特别考虑。TNBC患者如果同时患有糖尿病，可能需要更密切的监测，尤其是脑转移的风险，并且可能需要结合代谢药物进行治疗。这一发现强调了癌症并非孤立发生，它与患者的整体健康状况密切相关，尤其是代谢状态。

这项研究的亮点在于它打破了传统癌症治疗的局限性，将目光从单纯的肿瘤细胞转移到了肿瘤微环境中的其他细胞，尤其是脂肪细胞，其揭示了肥胖和糖尿病如何通过改变脂肪细胞的代谢状态，进而影响癌细胞的行为，这一发现不仅为TNBC的治疗提供了新的靶点，也为癌症治疗提供了一个全新的视角——癌症的治疗不应仅仅局限于肿瘤本身，还应关注患者的整体健康状况。

随着肥胖和糖尿病的流行趋势不断加剧，这一研究的重要性愈发凸显。它提醒我们，健康的生活方式不仅能够预防肥胖和糖尿病，还可能对癌症的预防和治疗产生积极影响。未来，我们或许能够通过改善患者的代谢状态，来降低癌症的侵袭性和转移风险，从而为癌症患者带来更多的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yuhan Qiu，Andrew Chen，Rebecca Yu, et al. Insulin Resistance Increases TNBC Aggressiveness and Brain Metastasis via Adipocyte-derived Exosomes, Molecular Cancer Reaearch (2025) doi:10.1158/1541-7786.MCR-24-0494