Cell：科学家识别出与乳腺癌和卵巢癌发生相关的数千种新型基因突变

RAD51C致病突变会介导机体乳腺癌和卵巢癌风险增加，而特定的RAD51C等位基因纯合个体或许会患上范可尼贫血症。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“High-resolution functional mapping of RAD51C by saturation genome editing”的研究报告中，来自欧洲生物信息研究所惠康基因组园区等机构的科学家们通过研究重点关注了“癌症保护”基因RAD51C，并发现了3000多种有害基因突变或能潜在干扰该基因的功能并使得机体卵巢癌的风险增加6倍，乳腺癌侵袭性亚型的风险增加4倍，研究人员通过分析来自大规模健康数据库的数据证实了这些研究发现。

研究者表示，相关研究发现是免费提供给科学家的，以便能被立即用来帮助临床医生和诊断实验室的科学家们更好地评估机体的癌症风险，尤其是那些有这些癌症家族史的个体，从而就减少了遗传检测所带来的不确定性。同时该研究还识别出了对RAD51C功能至关重要的蛋白质区域，并指出了其在癌症发生和潜在的治疗靶点中的新作用。乳腺癌是英国人群最常见的一种癌症类型，每年大约有56,800例新发病例，七分之一的英国女性都会在其一生中的某个时间被诊断为乳腺癌；卵巢癌则是英国女性群体中第六大最常见的癌症类型，每年大约有7,500例新发病例。

RAD51C基因编码了一种对DNA修复非常重要的特殊蛋白，该基因的突变能阻断这种蛋白质发挥作用，已知会增加机体患乳腺癌和卵巢癌的风险，如果存在两种有害的基因变化，则个体更易于患上范可尼贫血症，其是一种严重的遗传性障碍。携带缺陷RAD51C基因的女性在其一生中患乳腺癌的风险为15%至30%，而其患卵巢癌的风险则为10%至15%。尽管遗传检测在有强烈癌症家族史的个体中很常见，但大多数RAD51C突变对机体的健康影响此前是未知的，这种对癌症风险的不确定性常常让患者和临床医生难以确定下一步的适当医疗护理。

图片来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00968-1

这项研究中，研究人员开始通过在培养皿中人工改变人类细胞的遗传代码（这一过程称之为饱和基因组编辑，saturation genome editing）来试图了解RAD51C基因中的9,188个独特改变所产生的影响；研究人员发现了3,094个突变体或能破坏基因的功能并增加癌症风险，相比临床数据而言，其准确率超过了99.9%。通过对英国生物样本库和超过8000名个体的卵巢癌队列进行深入分析后，研究人员证实了有害RAD51C突变体和癌症诊断之间的关联。通过绘制蛋白质结构，研究人员识别出了对于DNA修复功能非常必要的RAD51C的关键表面区域，浙西区域或许能与其它尚未识别的蛋白发生相互作用，或在诸如磷酸化等过程中扮演重要角色，这就为药物开发和潜在的新型疗法靶点提供了新的见解。

研究者表示，这项研究结果表明，乳腺癌和卵巢癌的遗传风险并不是一个简单的“是”或“否”的情况，而是存在于基于遗传改变如何影响蛋白质功能的范围内；随着深入理解RAD51C遗传突变如何促进癌症风险，这就为研究人员提供了更多的可能性来准确预测癌症风险、开发预防性策略以及潜在的靶向性疗法。Andrew Waters博士表示，这项研究展示了在基因组背景下对遗传突变进行大规模分析的强大力量，我们不仅能揭示癌症相关的DNA如何影响患者并帮助进行临床决策，还深入阐明了这些突变如何在详细的分子水平上影响基因的功能，这也为揭示随着时间推移蛋白质的工作机理以及基因是如何进化的提供了重要的见解。

在这项大型研究中，揭示了有害突变和癌症风险之间的紧密关联表明，对这种变异分类的方法或能作为个体化医学和癌症预防的宝贵工具，研究者的目标是将这项技术扩展到许多其它基因中，旨在在未来10年内通过变异效应蓝图（Atlas of Variant Effects）来覆盖整个人类基因组。最后研究者表示，这些新数据或许对于诊断实验室非常有用，其能帮助更好地理解他们在癌症患者及其家庭成员的临床遗传测试中所识别出的RAD51C基因改变；而实验数据也能帮助研究人员判断哪些基因改变是有害的，哪些是无害的，或许还能帮助研究人员决定哪些患者能从额外的乳腺癌筛查和卵巢预防性手术中获益。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rebeca Olvera-León，Fang Zhang，Victoria Offord, et al. High-resolution functional mapping of RAD51C by saturation genome editing. Cell, 2024; DOI:10.1016/j.cell.2024.08.039