Nature Medicine：司美格鲁肽为何不仅能减重？从蛋白质组学揭秘其多维治疗潜力

肥胖的全球挑战

肥胖，曾被视为少数人群的健康问题，如今已成为威胁全球公共卫生的“隐形流行病”。根据世界肥胖联合会的数据，2020年全球约有9.88亿成年人和儿童面临肥胖困扰，这一数字预计将在2035年增至近20亿。这一令人震惊的增长速度不仅使肥胖问题成为现代社会的核心健康挑战，也为医疗系统和全球经济带来了空前的压力。

肥胖不仅仅是体重的增加，它与多种疾病密切相关，如2型糖尿病、心血管疾病、高血压以及某些类型的癌症。研究显示，肥胖是导致多重疾病（multimorbidity）的关键因素，严重影响患者的生活质量和寿命。更令人担忧的是，肥胖与心理健康问题之间的关联正变得愈发显著，如抑郁症和焦虑症。对于社会而言，肥胖不仅带来了巨大的医疗开支，还削弱了劳动力生产力，加剧了经济负担。

随着肥胖人口的激增，全球医疗体系正面临巨大的挑战。现有的治疗方法，包括饮食调整、行为干预和外科手术，虽然在一定程度上有效，但往往难以达到长期且显著的效果。而肥胖患者的生理、心理和社会复杂性使得统一的治疗方案难以奏效，这进一步突显了创新疗法的迫切性。

从体重管理到蛋白质组学：突破肥胖治疗的新视角

肥胖的治疗一直是医学界的一大难题。传统的干预方法主要集中在饮食调整、运动疗法、行为干预和代谢手术等方面，虽然这些方法在某些情况下有效，但往往难以实现长期的体重控制。例如，节食虽然可以在短期内显著减重，但随之而来的代谢适应却容易导致体重反弹。类似地，代谢手术虽可显著改善肥胖相关的代谢紊乱，但其高昂的成本和潜在并发症使得推广应用受限。此外，不同个体对同一种治疗方案的反应差异巨大，这种“千人千面”的治疗效果让传统手段显得力不从心。

面对这些局限性，研究人员逐渐将目光投向了肥胖的分子机制，试图从根源上找到更具针对性的解决方案。在这一过程中，蛋白质组学（Proteomics）为肥胖的研究带来了全新的视角。蛋白质组学是一种研究蛋白质结构和功能的高通量技术，能够捕捉体内蛋白质的动态变化，揭示疾病发生、发展的潜在机制。肥胖作为一种复杂的代谢性疾病，其发生不仅涉及能量代谢的失衡，还伴随着广泛的分子水平变化，如炎症、脂质代谢紊乱等。通过蛋白质组学技术，研究人员可以深入探究这些变化，找到疾病发生的“分子信号”。

研究显示，肥胖治疗中的蛋白质组变化不仅反映了体重减轻的直接效应，还揭示了治疗药物在调控其他代谢和炎症通路上的潜在作用。该研究利用SomaScan®技术分析了数千种蛋白质的相对丰度变化，帮助研究人员发现了司美格鲁肽对肥胖相关病理机制的多层次影响。

司美格鲁肽（Semaglutide）：不仅仅是减重药物

司美格鲁肽（Semaglutide），作为一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，以其显著的药理作用在糖尿病和肥胖管理中引发了广泛关注。GLP-1是一种由肠道分泌的激素，在调节血糖和食欲中起着关键作用。司美格鲁肽通过模拟GLP-1的作用，在多方面展现了其治疗潜力。

首先，在糖尿病管理中，司美格鲁肽能够显著降低血糖水平。这种作用得益于其刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，同时抑制胰高血糖素的分泌。此外，它还延缓胃排空，从而稳定餐后血糖波动。研究表明，在多项大型临床试验中，司美格鲁肽能够有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平，使患者的血糖控制达到甚至超过目标值。

更引人注目的是，司美格鲁肽在体重管理中的应用。它通过作用于中枢神经系统，抑制食欲，增强饱腹感，同时减少进食欲望。在STEP 1和STEP 2试验中，研究人员观察到，使用司美格鲁肽的患者平均体重显著下降，其中超过一半的受试者实现了至少15%的体重减轻，而这一效果远超其他药物或传统干预手段。此外，司美格鲁肽对肥胖相关的代谢紊乱也有积极影响，包括改善脂质代谢、降低炎症水平等。

然而，司美格鲁肽的作用远不止于减重和降糖。蛋白质组学研究显示，它能够调控多种与心血管疾病、脂质代谢及炎症反应相关的蛋白质。这表明司美格鲁肽可能具有更广泛的治疗潜力，例如降低心血管疾病风险和改善慢性炎症状态。

司美格鲁肽与安慰剂对血液循环蛋白质组的影响（Credit: Nature Medicine）

a,b. STEP 1和STEP 2中蛋白水平的变化效应

STEP 1（a）：研究观察到，在使用司美格鲁肽后，有495个蛋白靶点发生了显著变化。这些蛋白的效应量（effect sizes）和统计显著性通过线性回归计算，并经过Holm-Bonferroni多重检验校正。这些显著变化的蛋白与代谢调控、炎症通路以及体重管理密切相关。

STEP 2（b）：在STEP 2试验中，共有277个蛋白靶点表现出显著变化。虽然总体数量少于STEP 1，但其发现的变化同样重要，进一步支持了司美格鲁肽的代谢和炎症调控作用。

c. STEP 1和STEP 2的效应量比较

图中显示了两项试验中蛋白效应量的比较（STEP 1与STEP 2）。总体而言，两个试验结果具有较高的一致性，这表明司美格鲁肽在不同人群中对蛋白质组的影响具有可重复性。

虽然如此，部分蛋白在STEP 1中显著，但在STEP 2中未表现出显著变化，这可能与STEP 2样本量较小有关。

d,e. 调整体重和HbA1c影响后的蛋白效应量

STEP 1（d）：调整了体重和糖化血红蛋白（HbA1c）的变化后，研究仍发现47个蛋白靶点具有显著变化，提示这些蛋白的调控可能独立于体重和血糖的改善。

STEP 2（e）：类似地，在STEP 2中有15个蛋白靶点在调整后仍表现出显著变化，进一步证明司美格鲁肽具有超越体重和血糖调控的作用机制。

突破蛋白质组的密码：STEP 1和STEP 2研究的核心发现

为了深入探究司美格鲁肽在肥胖及相关疾病治疗中的潜在分子机制，研究人员开展了两项大规模随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验——STEP 1和STEP 2。这两项研究结合了蛋白质组学技术，为肥胖和代谢性疾病的治疗带来了前所未有的新发现。

STEP 1研究纳入了1,311名无糖尿病的超重或肥胖参与者，而STEP 2则招募了645名合并2型糖尿病的肥胖患者。研究分别使用了司美格鲁肽2.4毫克的每周皮下注射治疗方案，并通过SomaScan®技术对参与者的血清样本进行蛋白质组分析。这项高通量技术可以同时检测约6,400种独特蛋白的相对丰度，揭示蛋白质层面的动态变化。两项研究的最终样本分别为1,133例（STEP 1）和595例（STEP 2），为确保数据的可靠性，所有样本均经过严格的质量控制和筛选。

研究设计巧妙地通过比较治疗前后的蛋白质组变化，不仅评估了司美格鲁肽在体重调节中的效果，还揭示了其在调控代谢通路和炎症机制中的更深层次影响。例如，在STEP 1中，495个蛋白靶点发生了显著变化，而在STEP 2中，这一数字为277个。这些蛋白中许多与肥胖、糖尿病及其并发症的发病机制密切相关，包括C反应蛋白（CRP）、瘦素（Leptin）、胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）等关键分子。

研究还表明，司美格鲁肽的作用不仅仅通过体重减轻和血糖降低实现。在调整体重和HbA1c的影响后，仍有多个蛋白靶点显示出显著变化，表明司美格鲁肽可能通过其他独立途径影响肥胖相关的病理生理过程。

司美格鲁肽的“多维”作用机制

蛋白质组的显著变化：减重背后的分子奥秘

肥胖的治疗不仅关乎体重数字的减少，更关乎复杂的分子调控过程。在STEP 1和STEP 2研究中，司美格鲁肽治疗引发了大量蛋白质组的显著变化，这些变化为揭示减重背后的分子机制提供了重要线索。研究发现，在经过68周的治疗后，STEP 1组中有495个蛋白靶点（涉及438种独特蛋白）发生了显著变化，而STEP 2组中有277个蛋白靶点（涉及244种独特蛋白）表现出显著差异。这些蛋白主要与能量代谢、食欲调节、脂肪分解以及细胞通讯等核心生物过程相关。

其中，瘦素（Leptin）和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）的显著下降反映了体脂减少的直接效果。而神经细胞黏附分子1（NCAM1）和网线受体（UNC5D）的变化则提示，司美格鲁肽可能通过神经和激素途径调节食欲与能量代谢。此外，一些与炎症反应相关的蛋白，如C反应蛋白（CRP）的下降，进一步说明司美格鲁肽在改善肥胖病理机制方面具有多维效应。

糖代谢与脂质代谢的协同调控

肥胖与代谢紊乱之间的关系复杂而紧密。司美格鲁肽不仅在体重管理中发挥了重要作用，还通过调控糖代谢和脂质代谢展现了显著的治疗效果。研究显示，司美格鲁肽能够降低血糖水平，部分原因在于它促进了胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌。此外，它对葡萄糖转运蛋白和脂肪酸代谢酶的调节作用，也增强了组织对葡萄糖的利用效率。

在脂质代谢方面，司美格鲁肽显著降低了一些与动脉粥样硬化相关的蛋白水平，例如脂肪酸结合蛋白（FABP）和补体成分C1q受体（CD93）。这种变化不仅有助于减少脂质积聚，还可能降低心血管疾病的发病风险。此外，研究中观察到的脂肪酶（Lipase）和胰酶（Amylase）的水平升高，提示了司美格鲁肽可能通过增强消化酶的分泌来进一步优化脂质代谢。

炎症通路的关键改善

肥胖通常伴随着慢性低度炎症，这不仅加剧了代谢紊乱，还显著增加了心血管疾病的风险。在STEP 1和STEP 2研究中，司美格鲁肽表现出显著的抗炎作用。研究发现，司美格鲁肽治疗后，多种炎症相关蛋白的水平显著下降，包括补体成分和基质蛋白（如TNC和THBS2）。这些蛋白的下调可能有助于减轻心血管系统的压力，同时改善肥胖相关的慢性炎症状态。

此外，司美格鲁肽通过调控免疫细胞功能和炎症因子表达，进一步支持了其抗炎效果。例如，分泌型卷曲相关蛋白4（sFRP4）的降低提示，它可能通过调节脂肪组织的炎症反应来改善胰岛素敏感性。值得注意的是，这些抗炎效应不仅仅依赖于体重减轻，而是司美格鲁肽直接调控炎症通路的结果。

更多的可能性：司美格鲁肽与心血管保护

心血管疾病（CVD）是肥胖和糖尿病患者的主要健康威胁之一，而司美格鲁肽的心血管保护作用成为本次研究的重要亮点。在STEP 1和STEP 2研究中，蛋白质组分析揭示了多种与心血管疾病相关的蛋白水平显著下降，这表明司美格鲁肽不仅仅是一个减重药物，更可能在降低心血管疾病风险方面发挥关键作用。

研究发现，司美格鲁肽治疗显著下调了多个心血管疾病相关的蛋白，包括N-末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）、血管生成素-2（ANGPT2）、补体成分C1q受体（CD93）和基质细胞衍生因子-1（SDF-1）。这些蛋白的异常升高通常与心血管系统的应激反应、血管重塑和炎症密切相关。司美格鲁肽通过降低这些蛋白的水平，可能减轻了心脏负担并改善了血管功能。此外，研究还显示，与体重减轻无关的蛋白变化进一步强调了司美格鲁肽在直接调控心血管健康中的作用。

基于SomaScan®技术的CVD风险评估显示，司美格鲁肽在降低心血管疾病二级风险（如新发心血管事件）方面表现出显著效果。在STEP 1试验中，接受司美格鲁肽治疗的患者，其CVD风险评分显著低于安慰剂组。而在STEP 2试验中，无论司美格鲁肽的剂量是1.0毫克还是2.4毫克，心血管保护效果都显著，这一发现进一步证实了司美格鲁肽的多维作用。

司美格鲁肽的心血管保护作用不仅仅局限于肥胖和糖尿病患者。在SELECT试验的结果中，它同样表现出在无糖尿病但伴有心血管高风险个体中的潜在益处。结合蛋白质组学数据，司美格鲁肽对心血管疾病风险的降低机制可能涉及炎症抑制、脂质代谢改善以及血管功能的全面调控。

该研究的发现为司美格鲁肽在肥胖治疗之外的应用开辟了新的可能性，特别是在心血管疾病预防和治疗领域。

蛋白质组学如何推动药物重定位（Drug Repurposing）？

药物重定位（Drug Repurposing）是指将已批准药物用于新的适应症，这种策略能够大幅缩短研发时间，降低研发成本。STEP 1和STEP 2研究中的蛋白质组学数据为司美格鲁肽的潜在药物重定位提供了重要线索，特别是在治疗与肥胖相关的非代谢性疾病方面展现了新的可能性。

通过SomaScan®的深入分析，研究人员发现司美格鲁肽对一系列与多种疾病相关的蛋白质表达产生显著影响。例如，在STEP 1试验中，纤维肌痛（Fibromyalgia）、抑郁症（Depression）和神经性疼痛（Neuropathic Pain）相关的蛋白发生了显著变化。研究发现，司美格鲁肽能够下调这些疾病中常见的炎症标志物和代谢异常蛋白，这提示其可能通过调控慢性炎症和神经通路，对这些疾病的治疗产生积极作用。

此外，司美格鲁肽对精神类疾病相关蛋白的调控也令人关注。例如，在STEP 1的蛋白质组分析中，涉及抑郁症的某些蛋白显著变化，包括神经元功能相关的关键分子。这种变化可能与司美格鲁肽调节中枢神经系统的机制有关，为其在精神疾病治疗中的潜力提供了科学依据。

更广泛地看，研究还揭示司美格鲁肽可能在治疗其他慢性疾病中发挥作用，如骨关节炎、牛皮癣和某些类型的癌症。司美格鲁肽通过降低与这些疾病相关的蛋白表达，可能减轻炎症反应并改善细胞功能。例如，研究显示其显著调控了与牛皮癣和关节炎相关的免疫通路蛋白，为未来治疗这些炎性疾病提供了新方向。

蛋白质组学的应用使得这些疾病治疗的可能性得以呈现，展示了司美格鲁肽超越肥胖和糖尿病治疗的潜在价值。这不仅扩展了其应用领域，也为精准医学和个性化治疗提供了重要启示，为药物重定位开辟了新的途径。

未来的治疗前景与个人化医学的启示

STEP 1和STEP 2研究的成果不仅揭示了司美格鲁肽在肥胖及相关疾病治疗中的多维作用，还为未来治疗策略的优化和个性化医学的发展提供了宝贵的线索。这些发现强调了精准医学在解决复杂代谢疾病中的潜力。

研究表明，肥胖并不是单一问题，而是与代谢紊乱、慢性炎症、心理健康等多个方面相互交织的复杂疾病。司美格鲁肽通过蛋白质组的多层次调控，超越了传统治疗方法的局限，展现了基于分子机制治疗肥胖的新方向。然而，不同患者对药物的反应存在显著差异，这凸显了个性化治疗的重要性。例如，蛋白质组分析揭示了某些特定蛋白的变化与患者的体重减轻效果密切相关，这为未来通过生物标志物筛选高反应患者提供了可能性。

此外，这项研究的数据还强调了将蛋白质组学与临床实践结合的潜力。例如，动态监测蛋白质组的变化可以帮助医生实时评估治疗效果，甚至预测疾病风险。这种基于分子层面的实时调整将为个性化治疗铺平道路，同时降低过度治疗或治疗无效的风险。

从更广阔的视角看，司美格鲁肽研究展示了肥胖治疗的未来图景：一种以患者为中心的综合管理策略。通过将药物疗效与患者的基因、蛋白质组和生活方式数据相结合，医学将从“单一治疗”走向“全面干预”，从而提高疗效并减少副作用。

未来的挑战在于如何将这些研究成果转化为现实。例如，需要开发更高效、低成本的蛋白质组学技术，以便广泛应用于临床。通过不断的科学探索和技术进步，我们距离实现真正的个性化治疗又迈进了一步。这不仅是肥胖患者的福音，也是精准医学发展的重要里程碑。