盘点：2022年终盘点：细胞外囊泡重磅级研究成果解读及展望

时至岁末，转眼间2022年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2023年，在即将过去的2022年里，科学家们在细胞外囊泡研究领域取得了多项重要的成果，本文中，小编就对本年度科学家们在该研究领域取得的重磅级研究成果进行整理，分享给大家！

【1】Mol Cancer：外泌体生物发生、机制、调节和治疗癌症的意义

Han，QF.，Li，WJ.，Hu，KS. et al. Exosome biogenesis： machinery， regulation， and therapeutic implications in cancer. Mol Cancer 21，207 (2022). doi:10.1186/s12943-022-01671-0

外泌体是直径约30-150 nm的胞外小泡，由多泡小体(MVB)与质膜融合而分泌。自从它们在20世纪80年代首次被可视化和描述以来，特别是近10年来，外显体研究领域得到了迅速的发展。胞外体含有各种物质，如蛋白质、脂类和核酸，包括信使RNA、非编码RNA和DNA。外泌体通过在细胞之间交换功能内容，在维持体内平衡和对抗应激方面发挥着基础性作用。许多研究表明，外泌体参与了多种促肿瘤活性，包括抗细胞凋亡、转移、血管生成、免疫逃避和化疗耐药。这些功能已经从不同的角度得到了很好的审查，例如供体细胞的类型或内容的类别。然而，外泌体生物发生的分子机制，特别是这些机制如何被癌细胞利用，还没有得到深入的研究。

外泌体生物发生过程概述

图片来源：Mol Cancer 21，207 (2022). doi:10.1186/s12943-022-01671-0

近日，来自郑州大学第一附属医院的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Exosome biogenesis：machinery，regulation，and therapeutic implications in cancer”的综述性文章，研究者系统地总结了最新的进展，了解外泌体生物发生的机制，以及它是如何在癌症的背景下调节的。特别是，我们强调外泌体生物发生的药理学靶向是一种有前景的癌症治疗策略。

外泌体是众所周知的细胞间通讯的关键媒介，参与各种生理和病理过程。它们的生物发生涉及四个关键步骤，包括货物分选、MVB的形成和成熟、MVB的运输和MVB与质膜的融合。每个过程都是通过多种机制的竞争或协调来调节的，由此不同的分子货物被分成不同的外泌体亚群，导致外泌体的高度异质性。

【2】CMGH：重磅！首次识别出乙肝病毒借助外泌体离开感染细胞的新方式！

Qingyan Wu，Mirco Glitscher，Susanne Tonnemacher，et al. Presence of Intact Hepatitis B Virions in Exosomes，Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (2022). doi: 10.1016/j.jcmgh.2022.09.012

全球每年大约有150万人会感染乙肝病毒，近日，一篇发表在国际杂志Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上题为“Presence of Intact Hepatitis B Virions in Exosomes”的研究报告中，来自德国Paul-Ehrlich研究所等机构的科学家们通过研究识别出了一种此前未知的乙肝病毒流出细胞的新途径，文章中，研究人员首次在细胞外囊泡（外泌体，exosomes）中观察到了完整的乙肝病毒颗粒。

尽管安全且有效的疫苗已经获得批准，但乙肝病毒仍然构成了影响人类健康的一个主要问题，很多处于较高流行负担下的国家并没有有效的疫苗策略或缺少疫苗供应，而彻底治愈乙肝慢性感染是一项医学界的挑战。目前研究人员对乙肝病毒的生命周期有了很多深入的理解，尽管如此，仍然有一部分尚未完全阐明，比如哪种机制能促进病毒离开细胞，与所有病毒一样，乙肝病毒需要从细胞中释放才能繁殖并感染其它细胞，多项研究结果表明，某些病毒实际上存在于外泌体中，这些细胞外囊泡结构能被细胞释放到周围环境中，其还能被用作细胞通讯和分子的运输过程。

这项研究中，研究人员调查了是否乙肝病毒能露营外泌体来作为从细胞中运输的手段，目前他们并不清楚是否这是乙肝病毒所利用的一种机制；随后研究人员从产生乙肝病毒的人类肝脏细胞的细胞培养物上清液中分离出了外泌体，并发现了典型的外泌体标志物和乙肝病毒标志物，这些外泌体片段能与含有游离病毒的片段相分离，从而就能确定是否乙肝病毒实际上存在于外泌体中，病毒粒子就是位于细胞外的病毒颗粒。综上，本文研究结果表明，一部分完整的乙肝病毒或能以外泌体的形式从细胞中释放出来，这或许就揭示了一种迄今为止尚未被科学家们所描述的乙肝病毒的新型释放途径。

【3】BJP：树突状细胞来源的外泌体靶向递送雷公藤甲素治疗小鼠结肠炎和类风湿性关节炎

Quan Rao，Guangchao Ma，Meng Li，et al. Targeted delivery of triptolide by dendritic cell-derived exosomes for colitis and rheumatoid arthritis therapy in murine models，Br J Pharmacol. 2022 Sep 26. doi:10.1111/bph.15958

雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook F，TP)是中国使用数百年的一种重要中药，具有良好的成本效益比。雷公藤内酯醇(C20H24O6，TP)是雷公藤多酚的主要提取物，在自身免疫性疾病和移植排斥反应中表现出有效的抗炎和免疫抑制作用，是雷公藤甲素提取物中最有效的生物活性物质。近几十年来，针对类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎、慢性肾病综合征等1000多例患者进行了一系列临床试验，取得了良好的临床疗效。茶多酚对溃疡性结肠炎(UC)也有治疗作用，先前的研究发现，TP能加速结肠炎小鼠微生物区系的恢复，减轻结肠炎小鼠的结肠炎。

近日，一篇发表在国际杂志Br J Pharmacol上题为“Targeted delivery of triptolide by dendritic cell-derived exosomes for colitis and rheumatoid arthritis therapy in murine models”的研究报告中，来自首都医科大学等机构的科学家们通过研究证明了用地塞米松包裹TP是一种既能降低TP的毒性又能诱导UC和RA小鼠免疫抑制的新方法。其潜在的免疫机制涉及DEXTP靶向体内的DC，抑制DC的活化，诱导DC的凋亡，进而诱导T细胞免疫抑制。

这项研究中，研究者用小鼠结肠炎模型和类风湿关节炎模型评价DEXTP的作用。苏木精-伊红染色和血清生化标志物检测进行毒性检测。荧光标记法检测DXs对DC的亲和力。体外评价和模拟免疫环境，为进一步分析其作用机制奠定基础。DEXTP可有效携带TP到DC，减轻结肠炎和RA小鼠的局部炎症和损伤，且无明显毒性。此外，DEXTP通过降低体内CD4+T细胞水平和增加调节性T细胞水平来重塑免疫环境。此外，在体外观察到一致的T细胞分化，表面因子和分泌细胞因子的改变以及诱导凋亡或其他形式的死亡抑制了DC的激活。

【4】Theranostics：基于细菌胞外囊泡的骨和软组织肿瘤治疗策略

Han Liu，Hao Zhang，Yafei Han，et al. Bacterial extracellular vesicles-based therapeutic strategies for bone and soft tissue tumors therapy，Theranostics 2022；12(15)：6576-6594. doi：10.7150/thno.78034

骨和软组织肿瘤约占成人恶性肿瘤的1%，约占儿童肿瘤的20%。全世界每年有近20万人被诊断为肉瘤。作为一个多样化和异质性的群体，这些肿瘤包括50多个亚型，其中大约一半是发生在四肢的肌肉骨骼肿瘤；BSTTS部位的分布，主要包括头颈部、皮肤、躯干、四肢等部位。目前，BSTT的主要治疗方法是手术和化疗相结合。此外，基因治疗和免疫治疗等一些治疗方法也取得了一定的效果。然而，在过去的30年里，原发恶性肿瘤的治疗进展仍然缓慢，临床结果并未得到明显改善。因此，探索BSTT的创新治疗策略迫在眉睫。

近日，一篇发表在国际杂志Theranostics上题为“Bacterial extracellular vesicles-based therapeutic strategies for bone and soft tissue tumors therapy”的研究报告中，来自上海大学的研究们总结了基于细菌胞外囊泡的骨和软组织肿瘤治疗策略。骨和软组织肿瘤是一种复杂的间叶性肿瘤，严重危害人类健康。近十年来，微生物与人类健康和疾病的关系受到越来越多的关注。来自细菌的胞外小泡通过转移其内容物，包括核酸、蛋白质、代谢物、脂多糖和肽聚糖来调节细菌与宿主细胞之间的通讯。

细菌胞外囊泡(BEV)具有低毒、载药量大、易修饰和工业化等优点，有望成为治疗多种疾病的脂质双层纳米载体。特别是，基于BEVS的癌症治疗因其能够有效地刺激免疫反应而备受关注。本文就BEV的生物发生、组成、分离、分类和内化等方面的研究进展作一综述。然后对BEVS在癌症治疗中的来源以及与BEVS相关的肿瘤治疗策略进行了全面的总结。本研究进一步强调了BEV在骨和软组织肿瘤中的巨大潜力。对BEVS在癌症治疗领域的全面理解将产生针对骨和软组织肿瘤的创新解决方案，并实现临床应用。

【5】Cell Mol Life Sci： BMI1以外泌体依赖的方式促进胆管癌细胞进展并与抗肿瘤免疫相关

Zengli Liu，Chunxiao Hu，Lijie Zheng，et al.BMI1 promotes cholangiocarcinoma progression and correlates with antitumor immunity in an exosome-dependent manner. Cell Mol Life Sci. 2022 Aug 6；79(9)：469. doi：10.1007/s00018-022-04500-1.

胆管细胞癌(CCA)是一种高度恶性的肿瘤，预后极差，其病因和发病机制尚不清楚。根据解剖位置，CCA又分为肝内CCA(ICCA)、肝门周围CCA(PCCA)和远端CCA(DCCA)三种亚型。在过去的几十年里，全球CCA的发病率一直在上升。目前公认的CCA靶向药物很少，大多数靶向药物的效果并不令人满意。近日，一篇发表在国际杂志Cellular and Molecular Life Sciences上题为“BMI1 promotes cholangiocarcinoma progression and correlates with antitumor immunity in an exosome-dependent manner”的研究报告中，来自山东大学等机构的科学家们通过研究描述了BMI1在外体介导的CCA肿瘤发生和转移中的一个新功能。此外，BMI1抑制可能通过激活CCA的细胞内源性免疫而增强免疫检查点的阻断，从而抑制肿瘤的进展。

在这项研究中，研究者研究了它的临床重要性和在CCA进展中的潜在机制。研究者在一个大的CCA队列中检测到BMI1的表达。研究者证明BMI1在CCA组织中显著上调，并被确认为CCA的独立预后生物标志物。此外，BMI1的过表达促进了CCA的增殖、迁移和侵袭。BMI1基因敲除对CCA的增殖和转移有抑制作用，并能抑制CCA的增殖和转移。有趣的是，研究者发现CCA来源的外切体含有BMI1蛋白，可以在CCA细胞之间转移BMI1。独特的含有BMI1的外切体通过自分泌/旁分泌机制促进CCA的增殖和转移。此外，研究者还证明了BMI1通过促进CCA细胞中抑制性的H_2A泛素化来抑制CD8+T细胞募集趋化因子。

总之，本研究表明，BMI1是iCCA、pCCA和DCCA的预后生物标志物，并预测不良预后。通过体外和体内实验，BMI1在CCA的增殖和转移中发挥调节作用。从机制上讲，本研究首次证明外体BMI1是CCA细胞增殖和转移的细胞间信使。

【6】Brain：揭示帕金森病患者认知功能障碍的细胞外囊泡生物标志物

Joseph Blommer，Toni Pitcher，Maja Mustapic，et al.Extracellular vesicle biomarkers for cognitive impairment in Parkinson’s disease. Brain. 2022 Jul 14；awac258. doi:10.1093/brain/awac258.

帕金森氏病是第二常见的神经退行性疾病，以运动迟缓、静止性震颤、僵硬和姿势不稳定为特征。黑质致密部多巴胺能神经元的丢失和形成路易小体的α-突触核蛋白的积聚是帕金森病的神经病理学特征。虽然经典的运动症状是帕金森病临床诊断的关键，但许多患者也经历了进行性认知障碍(PD-CI)，包括轻度认知障碍(PD-MCI)和痴呆症(PDD)。帕金森病临床表现的异质性使得开发生物标志物以提高疾病诊断和预后的准确性，并可能为基于个性化医学的未来治疗策略奠定基础。

近日，一篇发表在国际杂志Brain上题为“Extracellular vesicle biomarkers for cognitive impairment in Parkinson’s disease”的研究报告中，来自美国临床调查实验室的科学家们通过研究表明，α-突触核蛋白和Tau病理和胰岛素信号受损是帕金森病认知障碍的基础；血浆神经元胞外囊泡生物标志物可预测帕金森病患者的认知预后。

EV的特性

图片来源: Brain. 2022 Jul 14；awac258. doi:10.1093/brain/awac258

除了运动症状外，许多帕金森氏症患者还会出现认知障碍，这可能是由于α-突触核蛋白和阿尔茨海默病共同存在，以及大脑胰岛素信号受损所致。发现帕金森病认知障碍的生物标志物有助于阐明帕金森病的潜在发病过程，并改善帕金森病的诊断和预后。这项研究使用了271名参与者的血浆样本：103名认知正常的帕金森病患者，121名认知障碍的帕金森病患者(81名轻度认知障碍，40名痴呆症患者)，以及49名年龄和性别匹配的对照组。通过靶向L1细胞黏附分子的方法免疫捕获富含神经元来源的血浆细胞外小泡，然后用免疫分析法对生物标记物进行定量。    α-突触核蛋白在帕金森病患者中低于对照组(p=0.004)，在认知障碍患者中低于认知正常帕金森病患者(p<0.001)和对照组(p<0.001)。淀粉样β蛋白42在不同组之间没有差异。帕金森病患者的磷酸化Tau (T181)高于对照组(p=0.003)，认知功能受损患者的磷酸化Tau (T181)高于认知功能正常的帕金森病患者和对照组。各组间总tau无差异。

【7】J Extracell Vesicles：内皮细胞外囊泡通过肿瘤相关巨噬细胞重编程促进肿瘤生长

Makon-Sébastien Njock，Tina O'Grady，Olivier Nivelles，et al. Endothelial extracellular vesicles promote tumour growth by tumour-associated macrophage reprogramming. J Extracell Vesicles. 2022 Jun；11(6)：e12228. doi:10.1002/jev2.12228.

癌症是一种动态疾病。从最初的非恶性细胞转化为恶性细胞，发展中的肿瘤不断演变，通常在疾病过程中变得更加异质性。肿瘤的异质性不仅包括肿瘤细胞间的基因组异质性，还包括非癌性肿瘤微环境(TME)的异质性，包括免疫细胞、间充质细胞和内皮细胞(ECs)以及非细胞成分。在这个复杂的环境中，交流是通过细胞间的直接接触和分泌因子来实现的。其中，胞外小泡(EV)，如外泌体，正在成为重要的TME细胞间通讯媒介。肿瘤细胞外小泡(EVS)通过调节血管生成和炎症等多种生理过程参与肿瘤的发展。

近日，一篇发表在国际杂志J Extracell Vesicles上题为“Endothelial extracellular vesicles promote tumour growth by tumour-associated macrophage reprogramming”的研究报告中，来自列日大学的研究者在通过研究揭示了由暴露于肿瘤的内皮细胞释放的EVS参与了巨噬细胞向肿瘤中的募集，导致了允许肿瘤生长的免疫调节表型。研究者报道由乳腺肿瘤环境中的内皮细胞释放的EVS参与肿瘤内巨噬细胞的募集，导致允许肿瘤生长的免疫调节表型。使用RNAseq方法，研究者鉴定了在内皮EV中发现的几个microRNAs(MiRNAs)，它们共享参与免疫系统调节的共同靶标。

为了进一步研究这些miRNAs在小鼠肿瘤模型中的影响，研究者重点研究了三个在人和小鼠之间保守的miRNAs，即miR-142-5p、miR-183-5p和miR-222-3p。这些miRNAs从肿瘤微环境中的内皮细胞中释放出来，并通过EVS转移到巨噬细胞。在小鼠乳腺肿瘤模型中，用富含这些miRNA的EVS治疗会导致肿瘤生长。综上所述，本研究揭示了TME内一条复杂的通讯途径：由癌细胞激活的ECS释放EV，诱导局部TAM增加，促进肿瘤生长。虽然EV转移不是肿瘤细胞调节其微环境的唯一机制，但该研究结果揭示了三种主要TME细胞类型之间一个重要的EV调制的通信网络。

【8】Sci Immunol：RNA外泌体或许对于B细胞的发育至关重要

KUN YANG，JIE HAN，JENNIFER G. GILL，et al. The mammalian SKIV2L RNA exosome is essential for early B cell development，Science Immunology (2022).doi: 10.1126/sciimmunol.abn2888

近日，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“The mammalian SKIV2L RNA exosome is essential for early B cell development”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，RNA外泌体（能降解RNA衰老分子的细胞机器）在B细胞发育过程中扮演着关键角色，而B细胞对于免疫系统保护机体抵御感染非常重要，相关研究结果或许能解释为何编码细胞器的特定基因发生罕见突变的患者通常会出现免疫缺陷，同时研究人员或有望提供治疗人类自身免疫性疾病的新型疗法。

研究者Nan Yan教授说道，我们发现的这个基因众所周知，其是RNA处理系统的一部分，对于机体免疫系统的健康至关重要，这一点让研究人员感到非常惊讶。很多与RNA外泌体缺陷相关的罕见疾病患者，即trichohepatoenteric综合征患者（THES，trichohepatoenteric syndrome）通常会出现B细胞免疫缺陷，且会经历反复性的感染；尽管长期以来科学家们知道，这种综合征的发生与编码外泌体的基因SKIV2L和TTC37的突变存在关联，但他们并不清楚这种疾病发生背后的分子基础。

为了更好地理解SKIV2L在THES中所扮演的关键角色，研究人员对携带这一突变的THES患者进行研究，除了分析THES的临床特征外，研究者还发现，该患者机体的B细胞血细胞计数也严重偏低，THES是一种多器官疾病，包括出生时体型较小、难治性腹泻、独特的毛发和肝脏疾病等。随后研究人员制造出了疾病小鼠模型，即从小鼠机体产生B细胞的骨髓干细胞中剔除SKIV2L基因，这种小鼠会表现出B细胞的缺陷，深入研究后，研究者发现，小鼠机体中的B细胞或许并不会成熟，因为B细胞发育的关键部分并没有发生，即祖细胞会随机重组遗传物质来产生多样化的B细胞库。

【9】Cell Rep：骨髓增生异常综合征(MDS)细胞通过细胞外囊泡损害抑制正常的造血功能

Yasutaka Hayashi，Kimihito C. Kawabata，Yosuke Tanaka，et al. MDS cells impair osteolineage differentiation of MSCs via extracellular vesicles to suppress normal hematopoiesis. Cell Reports. 2022 May 10；39(6)：110805. doi：10.1016/j.celrep.2022.110805.

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种克隆性血液系统恶性肿瘤，由具有体细胞突变的异常造血干细胞(HSCs)引起，以分化障碍、外周血细胞减少和易患急性髓系白血病(AML)为特征。与AML细胞不同，MDS克隆的生长速度通常低于正常造血干细胞，这是因为MDS启动细胞在小鼠MDS模型中表现出竞争劣势。矛盾的是，MDS克隆并没有被根除，并在长时间的潜伏期后逐渐在骨髓(BM)中与正常的HSCs竞争。为了解释这些相互矛盾的发现，有必要考虑BM微环境和HSCs之间的相互作用。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“MDS cells impair osteolineage differentiation of MSCs via extracellular vesicles to suppress normal hematopoiesis”的研究报告中，来自东京大学等机构的科学家们通过研究揭示了新的MDS EV-MSC轴在无效造血中的作用。文章中，研究者证明了人和小鼠的MDS细胞都通过抑制MSCs的骨线分化来扰乱骨代谢，从而削弱了MSCs支持正常HSCs的能力。增强的MSC分化挽救了体内和体外MDS模型中被抑制的正常造血。有趣的是，这种抑制效应是可逆的，并由来自MDS细胞的细胞外小泡(EVS)介导。

综上所述，该研究证明MSCs向骨线样细胞分化的障碍在MDS的骨髓衰竭中起着关键作用，并且MDS的有效治疗需要去除MDS细胞，同时恢复支持的小生境。该研究还表明，MEVS导致MSCs功能障碍，导致正常造血抑制。这些发现表明，MEVS调控的生物过程是MDS有吸引力的治疗靶点。

【10】The FASEB J：揭示运动增加外泌体分泌促进血管生成机制 或能对抗糖尿病对血管的损伤

Kareem Abdelsaid，Varadarajan Sudhahar，Ryan A. Harris，et al. Exercise improves angiogenic function of circulating exosomes in type 2 diabetes：Role of exosomal SOD3. The FASEB Journal，2022，doi:10.1096/fj.202101323R.

根据美国疾病控制与预防中心的数据，约有十分之一的美国人患有糖尿病。源自2型糖尿病（T2DM）患者的外泌体是细胞-细胞交流的关键媒介，表现出有害的影响。运动在一定程度上通过将外泌体分泌到血液循环中来改善内皮功能。胞外超氧化物歧化酶（SOD3）是一种主要的分泌性铜（Cu）抗氧化酶，它的活性需要铜转运蛋白ATP7A。然而，在T2DM中，SOD3在循环血浆外泌体对血管内皮细胞的血管生成作用中所起的作用尚不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志The FASEB Journal上题为“Exercise improves angiogenic function of circulating exosomes in type 2 diabetes：Role of exosomal SOD3”的研究报告中，来自奥古斯塔大学乔治亚医学院等机构的科学家们提供了第一个证据表明，就糖尿病而言，即使是45分钟的中等强度运动，也能使更多的外泌体---充满生物活性物质的亚显微囊泡---直接向血管内皮细胞递送更多的蛋白ATP7A，这可启动血管生成。这意味着运动可以对抗糖尿病损害血管的一种方式是，当现有的血管受到这种疾病的破坏时，可以激活一种天然的系统来生长新的血管。

在一种2型糖尿病的小鼠模型和一小群50多岁的健康人中，小鼠在轮子上自愿跑了两周后和人类在一次有氧运动后增加了附着在血管内皮细胞上的外泌体中的ATP7A水平。这些作者指出，在这一点上，运动并没有明显影响小鼠的体重，但它增加了内皮功能的标志物和血管生成所需的因子，比如血管内皮生长因子。运动还增加了强大的、天然抗氧化剂细胞外超氧化物歧化酶(SOD3)的数量，但外泌体携带的ATP7A更多，ATP7A被认为是向细胞递送必需的矿物质铜，这是充分利用SOD3的关键。

作为一种重要的天然抗氧化剂，SOD3由血管壁上的血管平滑肌细胞以及骨骼肌细胞产生，它帮助我们保持活性氧（ROS）的健康水平。ROS是我们使用氧气的一种天然副产物，是一种重要的细胞信号，使得多种功能得以实现。但在糖尿病中，高血糖水平导致高ROS水平，反而阻碍了重要的正常功能。

【11】Theranostics：脂肪来源的间充质干细胞来源的外泌体通过转移线粒体成分减轻急性肺损伤

Liangjun Xia，Chunli Zhang，Nianyin Lv，et al. AdMSC-derived exosomes alleviate acute lung injury via transferring mitochondrial component to improve homeostasis of alveolar macrophages. Theranostics. 2022 Mar 21；12(6)：2928-2947. doi:10.7150/thno.69533.

急性肺损伤(ALI)是由多种致病因素引起的临床综合征，包括急性肺炎、脓毒症、严重创伤、急性胰腺炎等。该综合征最初以肺部炎症和微血管通透性为特征，最终发展为急性呼吸窘迫综合征。尽管机械通气的结果有所改善，但ARDS的死亡率仍然高达35-55%。缺乏有效的治疗使病情进一步恶化。革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分脂多糖(LPS)等感染性因素已被证实可诱发ALI。

内毒素进入体内后，主要通过先天免疫细胞和启动炎症介质的分泌而引起肺损伤。这一过程导致肺泡上皮和内皮屏障的破坏，损害宿主的正常呼吸功能。因此，开发减轻肺部炎症和组织损伤的治疗方法至关重要；巨噬细胞异常激活并伴有线粒体清除被证实与急性肺损伤的发病机制有关。脂肪源性间充质干细胞外切体(AdMSC-Exos)具有免疫原性低、缺乏致瘤性、临床安全性高等特点，但其在治疗ALI中的作用及其机制尚需明确。

AdMSC来源的外泌体通过转移线粒体成分改善肺泡巨噬细胞动态平衡减轻急性肺损伤

图片来源: Theranostics. 2022 Mar 21；12(6)：2928-2947. doi:10.7150/thno.69533

近日，一篇发表在国际杂志Theranostics上题为“AdMSC-derived exosomes alleviate acute lung injury via transferring mitochondrial component to improve homeostasis of alveolar macrophages”的研究报告中，来自南京中医药大学的研究者们试图探讨AdMSC-Exos的线粒体捐献是否在改善巨噬细胞线粒体功能的同时，对内毒素诱导的小鼠ALI具有深刻的保护作用。

研究者采用C57BL/6小鼠经口气管内注射脂多糖(1 mg/kg)。吸入内毒素后4h经尾静脉注射AdMSC-Exos。然后采用流式细胞术、HE染色、实时定量聚合酶链式反应、免疫荧光、共聚焦显微镜等方法检测肺组织炎症反应和巨噬细胞线粒体功能。最后，通过体外实验进一步观察外泌体的转移及其对MH-S细胞线粒体功能的影响。AdMSC-Exos能以剂量依赖的方式将干细胞来源的线粒体成分转移到肺泡巨噬细胞。AdMSC-Exos可能通过补充受损的线粒体而表现出提高线粒体DNA水平、线粒体膜电位、OXPHOS活性和ATP生成的能力，同时减轻内毒素攻击的巨噬细胞的MROS应激。

【12】Commun Med：科学家有望利用细胞外囊泡检测早日诊断人类胰腺癌

Hinestrosa，J.P.，Kurzrock，R.，Lewis，J.M.  et al.  Early-stage multi-cancer detection using an extracellular vesicle protein-based blood test. Communications Medicine(2022). doi:10.1038/s43856-022-00088-6

癌症的早期诊断是提升患者后期生存率的关键，但大部分癌症患者往往确诊时已是中晚期，极大增加了治疗难度和治疗负担。如：胰腺癌早期症状不明显，因此只有5%的胰脏癌能在早期被诊出，大多胰腺癌患者初诊时已为末期，无法手术切除，其他治疗方式效果也不佳，十年存活率约为1%，是预后最差的癌症之一。发展胰腺癌早期诊断方法是提高该类癌症早诊率的重要手段。

近日，一篇发表在国际杂志Communications Medicine上题为“Early-stage multi-cancer detection using anextracellular vesicle protein-based blood test”的研究报告中，来自美国加州大学等机构的科学家们通过研究发现了通过检测血液中细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）的相关标志物，有望为胰腺癌早筛早诊提供新方法。

本文中，研究人员根据EVs蛋白谱开发了一种基于血液EVs的生物标志物分类器，用于检测早期胰腺癌和其他多种癌症。使用团队开发的分离系统从血浆中纯化EVs，相对于传统的离心方法，在保证分离得到的EVs纯度足够高的情况下，操作更简便。通过对I期和II期癌症患者及对照组的初步研究，分析血浆中EVs的13种相关蛋白标记物，诊断出95.7%的I期胰腺癌，特异性超过99%，证实了该技术具有较好的特异性和灵敏度。该筛查技术对于早期癌症检测有潜在的应用价值，有望为胰腺癌及其他癌症的早诊提供新的方法，推动癌症早筛发展，提升癌症患者的整体存活率。

【13】Cancer Med：中国科学家新成果！特殊的外泌体分子或能改善抗癌药物向肿瘤的运输效率！

Tianyao Liu，Tianhang Li，Yufeng Zheng，et al. Evaluating adipose-derived stem cell exosomes as miRNA drug delivery systems for the treatment of bladder cancer，Cancer Medicine (2022). doi:10.1002/cam4.4745

外泌体是细胞间交流的重要介导子，因为其能在细胞间转运蛋白质和RNAs，由于其具有肿瘤靶向性能力、免疫兼容性、较低的毒性以及较长的半衰期，因此，间质干细胞衍生的外泌体或许有望帮助科学家们开发新型的抗肿瘤策略。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Medicine上题为“Evaluating adipose-derived stem cell exosomes as miRNA drug delivery systems for the treatment of bladder cancer”的研究报告中，来自中国南京大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，外泌体或许能作为一种有效的载体来运输癌症疗法至肿瘤中，外泌体是一种能将分子从一个细胞转移到另一个细胞的特殊胞外囊泡分子。

这项研究中，研究人员利用被称之为脂质衍生的间质干细胞（ADSCs，adipose-derived mesenchymal stem cells）的特殊细胞所产生的外泌体来运输基于RNA（miR-138-5p）的抗癌疗法，从而有效治疗小鼠机体的膀胱癌。研究者表示，本文研究结果表明，ADSC衍生的外泌体或许能作为一种在体内运输小型分子药物的有效运输载体，而且外泌体所运输的miR-138-5p或许也能作为一种有效治疗膀胱癌的潜在治疗性制剂。

外泌体运输的miR-138-5p或许能在体外有效预防膀胱癌细胞的迁移、侵袭和增殖，此外，ADSC衍生的外泌体还能渗入肿瘤组织并成功运输miR-138-5p，从而成功在体内抑制异种移植肿瘤的生长。综上，本文研究结果表明，ADSC衍生的外泌体或许能作为一种有效的运输工具，以便在体内进行小分子药物的运输，而且外泌体所运输的miR-138-5p也能作为一种非常有潜力的治疗性制剂来促进膀胱癌患者的治疗。

【14】Sig Transduct Target Ther：科学家发现M1-巨噬细胞外囊泡对胶质母细胞瘤的强协同治疗效果

Xiaojun Wang，Hui Ding，Zongyang Li，et al. Exploration and functionalization of M1-macrophage extracellular vesicles for effective accumulation in glioblastoma and strong synergistic therapeutic effects. Signal Transduction and Targeted Therapy 7，74 (2022). doi: 10.1038/s41392-022-00894-3

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是危害性极高的脑肿瘤，其特征是预后不良、死亡率极高和复发倾向高。尽管在手术、放疗和化疗方面取得了进展，但GBM患者的中位生存时间仅为15-16个月，5年总生存率不到5%。因此，迫切需要开发治疗GBM的新的有效治疗方案。近日，一篇发表在国际杂志Signal Transduction and Targeted Therapy上题为“Exploration and functionalization of M1-macrophage extracellular vesicles for effective accumulation in glioblastoma and strong synergistic therapeutic effects”的研究报告中，来自深圳大学等机构的科学家们通过研究成功开发了M1样巨噬细胞衍生的细胞外囊泡（M1EV），他们发现，M1EV在GBM中能有效积累，并具有强协同治疗效果。

图片来源：Signal Transduction and Targeted Therapy 7，74 (2022).

doi: 10.1038/s41392-022-00894-3

研究人员从64例人胶质瘤患者中收集了肿瘤样本，按WHO分类，包括低级别胶质瘤（LGG：弥漫性星形细胞瘤，DA）和高级别胶质瘤（HGG：间变性星形细胞瘤，AA；GBM），利用免疫组化（IHC）用于定量肿瘤相关巨噬细胞（TAM），结果发现，GBM中富集M2巨噬细胞，且大多数浸润巨噬细胞来自外周血。因此，他们设想使用来自M1样巨噬细胞的EV作为一种策略，以促进通过血脑屏障（BBB）和免疫调节性抗胶质瘤治疗靶向药物递送到肿瘤。

为了最大限度地发挥协同效应，他们使用两种疏水剂（化学激发源CPPO（C）和光敏剂Ce6（C））进一步功能化了M1EV的膜，并将亲水性缺氧活化前体药物AQ4N（A）加载到M1EV的内核中。静脉注射后，M1衍生的细胞外囊泡CCA-M1EV的固有性质允许血脑屏障渗透，并通过M2至M1极化调节免疫抑制肿瘤微环境，从而增加过氧化氢（H2O2） 级别。

【15】Cell Metabol：揭示淋巴瘤通过胞外囊泡所介导的新型致癌机制

Kai Kudo，Yoshimi Miki，Joaquim Carreras，et al. Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma, Cell Metabolism (2022). doi:10.1016/j.cmet.2022.02.011

包括外泌体在内的胞外囊泡（EVs）能通过转移蛋白质和microRNA货物来充当细胞间的交流者，然而目前研究人员仍然并不清楚胞外囊泡脂质在其中所扮演的关键作用。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma”的研究报告中，来自日本东海大学等机构的科学家们通过研究发现了胞外囊泡对淋巴瘤的发展和恶性进展的新型作用机制。

这项研究中，研究者发现，恶性淋巴瘤组织中肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）所分泌的sPLA2或许能降解来自肿瘤细胞中的胞外囊泡的磷脂，这种降解或许会极大地改善胞外囊泡的功能，比如易于细胞摄取和免疫抑制效应，同时还能诱导多种关键的现象。此外，研究人员还发现，胞外囊泡的降解产物—溶血磷脂（lysophospholipids）或能向细胞传递信号，即胞外囊泡生物学中未曾被科学家们所知的新型作用机制，利用能再现人类淋巴瘤发生的小鼠模型，研究人员发现，sPLA2所介导的胞外囊泡的降解对于肿瘤发生非常关键，对来自淋巴瘤患者的样本进行分析后，研究者发现，sPLA2或许参与到了肿瘤发生和恶性肿瘤的进展过程中。

综上，本文研究结果表明，sPLA2所介导的胞外囊泡的修饰或许会促进肿瘤的发生，这或许就突出了胞外囊泡作为一种sPLA2胞外水解平台的非经典机制作用。

【16】Cell Rep：科学家发现大脑中存在由外泌体介导的新型细胞通讯方式

Lucio M Schiapparelli，Pranav Sharma，Hai-Yan He，et al. Proteomic screen reveals diverse protein transport between connected neurons in the visual system，Cell Rep. 2022 Jan 25；38(4)：110287. doi： 10.1016/j.celrep.2021.110287.

神经元会通过突触传递神经递质，这些神经递质从一个神经元移动到相邻的神经元，从而在整个大脑中发送、接收和传递信号。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Proteomic screen reveals diverse protein transport between connected neurons in the visual system”的研究报告中，来自美国斯克利普斯研究所等机构的科学家们通过研究发现，健康大脑中或许存在一种新型细胞通讯方式，即通过外泌体在神经元之间转运大量蛋白质。

研究人员在体内对视网膜神经节细胞蛋白进行生物素化处理，使用显微镜、生物化学和质谱法技术等检测视觉电路转移的生物素化蛋白发现，与γ-氨基丁酸（GABA）能神经元相比，视网膜原细胞输入的生物素化蛋白优先转移到兴奋性外侧膝状核（LGN）神经元。基于质谱的无偏筛选确定了从视觉皮层分离的约200个经神经元转运蛋白（TNTP），其中大多数TNTP存在于神经元外泌体中，在分离的外泌体和突触后神经元中检测到表达微管相关蛋白（tau蛋白）和β-突触核蛋白的TNTP。

综上，本文研究结果表明，健康完整的大脑中神经元之间存在新的内源性蛋白质转移方式，这些经神经元转运蛋白的转运可能是由外泌体介导的。

【17】Mol Cancer：科学家揭示肿瘤免疫治疗中肿瘤外泌体对NK细胞的影响

Hosseini，R.，Sarvnaz，H.，Arabpour，M. et al. Cancer exosomes and natural killer cells dysfunction：biological roles，clinical significance and implications for immunotherapy. Mol Cancer 21，15 (2022). doi:10.1186/s12943-021-01492-7

肿瘤来源的外泌体(TDEs)在癌症生物学的多个方面发挥着重要作用，有很多研究结论明显显示，TDES还可以通过负面影响抗肿瘤免疫来促进肿瘤生长。自然杀伤细胞(natural killer，NK)作为免疫监测系统的重要前哨细胞，在不需要额外激活的情况下，可以提前识别恶性细胞，并抑制肿瘤的发展和转移。基于这一理论，体外扩增NK细胞/NK细胞系，如NK 92细胞，被作为一种很有前途的癌症免疫治疗手段，受到广泛的关注和研究。然而，利用包括分泌外泌体等各种策略，癌细胞能够破坏NK细胞的反应。本文从机制上综述了TDEs在癌症诱导的NK细胞损伤中的作用。

近日，一篇发表在国际杂志Molecular cancer上题为“Cancer exosomes and natural killer cells dysfunction：biological roles，clinical significance and implications for immunotherapy”的研究报告中，来自伊斯法罕医科大学的科学家们就TDEs在肿瘤诱导的NK细胞损伤中的作用及其机制进行综述，还讨论了肿瘤免疫治疗中TDEs对NK细胞的影响的临床意义和潜在途径。

肿瘤来源的外泌体(TDEs)可通过质膜融合、内吞作用、吞噬作用、微胞饮作用和脂质筏子介导的内化作用被各种细胞吸收，优先被免疫细胞吸收。肿瘤外泌体与免疫细胞的摄取/相互作用被认为参与免疫抑制和肿瘤逃逸。多项研究结果表明，肿瘤外泌体可以通过与细胞膜的融合将其运载到NK细胞，从而阻碍NK细胞的抗肿瘤功能。综上所述，深入的了解TDE介导的NK细胞功能障碍的病理作用和机制，将使我们能够进一步提高NK细胞的治疗潜力及其它免疫疗法来治疗癌症。

随着科学家们不断深耕细胞外囊泡研究领域，相信未来细胞外囊泡研究将会不断助力人类多种疾病的精准诊疗，当然了，细胞外囊泡确实为重大疾病的精准诊疗提供了新的机遇，但同时其也面临着诸多挑战，比如在诊断领域如何寻找有效的标志物，如何多学科发展新型检测技术，在治疗领域如何进行工程化改造，载药的策略以及规模化的制备等，未来仍需要多学科研究人员的共同努力合作，推进细胞外囊泡的应用转化。