温州医科大学研究者揭示了线粒体超复合体在谷氨酰胺分解中的调节作用

在哺乳动物细胞中，线粒体通过电子转移链(ETC)复合体(复合体I-IV，CI-IV)和ATP合成酶(复合体V，CV)两个紧密耦合的过程产生超过90%的ATP。线粒体呼吸调节分解代谢和合成代谢过程之间的平衡，并通过微调碳源氧化来控制细胞增殖。

在ETC缺乏的细胞中，线粒体逆行信号如ROS和NADH氧化还原状态的增加被发现足以促进细胞增殖。最近的研究表明，通过维持高水平的三羧酸合成代谢产物，CIII呼吸是细胞增殖所必需的。

除了CIII，其他ETC复合体也是细胞增殖所必需的，因为它们维持着三羧酸循环(TCA)衍生的天冬氨酸水平。然而，在转化的KRAS突变细胞中，ETC复合体如何被调控以协调TCA循环并推动癌细胞增殖，目前尚不清楚。KRAS突变细胞倾向于将谷氨酰胺作为TCA燃料的主要碳源。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37351168/

近日，来自温州医科大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Mitochondrial supercomplex assembly regulates metabolic features and glutamine dependency in mammalian cells”的文章，该研究结果揭示了线粒体超复合体在谷氨酰胺分解中的调节作用，这可能微调具有不同营养可获得性的细胞的命运。

线粒体通过氧化磷酸化系统产生ATP，该系统主要由线粒体内膜上发现的五个呼吸复合体组成。呼吸复合体的高阶组装称为超复合体。COX7A2L是一种超络合物组装因子，已被广泛用于研究超络合物的功能和组装。到目前为止，线粒体超复合体对细胞代谢的影响还不清楚。

研究者耗尽了人和小鼠细胞中的COX7a2L或Cox7a2l，以建立缺乏线粒体超复合体的细胞模型，并在DBA/2J小鼠中作为动物模型。研究者测试了受损的超复合体组装在不同营养供应条件下对细胞增殖的影响。研究者通过联合使用靶向和非靶向代谢谱和代谢通量分析，分析了COX7A2L-/-细胞和Cox7a2L-/-小鼠的代谢特征。研究者通过胰腺导管腺癌(PDAC)细胞株和裸鼠模型进一步验证了线粒体超复合体在PDAC中的作用。

通过耗尽人类细胞中的COX7A2L来损害线粒体超复合体的组装，重新编程代谢途径走向合成代谢，并增加谷氨酰胺代谢、细胞增殖和抗氧化防御。同样，在DBA/2J小鼠中敲除Cox7a21促进了蛋白质/氨基酸作为氧化碳源的使用。

在机制上，超复合体组装受损增加了从CII到CIII/CIV的电子通量，并促进了COX7A2L-/-细胞中依赖于CII的呼吸作用，从而进一步上调了谷氨酰胺分解和谷氨酰胺氧化，从而加速了三元酸循环的反应。此外，谷氨酰胺剥夺可抑制缺乏COX7A2L的PDAC细胞的增殖。

谷氨酰胺可获得性调节COX7A2L对PDAC细胞生长的影响

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37351168/

综上所述，研究者发现COX7A2L促进了线粒体超复合体的组装，并限制了CII依赖的呼吸。作为一个开/关开关，COX7A2L在人类细胞中的丢失增强了CII依赖的呼吸，并重新编程了代谢途径，使其转向谷氨酰胺分解介导的合成代谢。我们的发现还强调了线粒体超复合体组装在人类疾病(如PDAC)中的代谢作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kun Zhang et al. Mitochondrial supercomplex assembly regulates metabolic features and glutamine dependency in mammalian cells. Theranostics. 2023 May 21;13(10):3165-3187. doi: 10.7150/thno.78292.