Nat Commun：肿瘤细胞可以利用胰腺中受损的组织来创造新的生长环境

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要类型，在实体瘤中生存率最低。组织学上，PDAC以围绕肿瘤细胞巢的广泛促结缔组织增生间质为特征。这种促结缔组织增生微环境被认为是间质细胞增殖和细胞外基质沉积的结果，主要由肿瘤细胞衍生的信号驱动。大量研究揭示了异质性的PDAC间质细胞群体，例如炎性癌症相关成纤维细胞（iCAF）和肌成纤癌症相关成纤维细胞（myCAF），它们在PDAC进展中扮演部分相反的角色。

在肿瘤细胞层面，已鉴定出两种主要的PDAC转录组亚型：“基底样”和“经典型”。主要为基底样的肿瘤预后尤其差，且对化疗大多耐药。在单个肿瘤内，基底样和经典型细胞及其混合形式以一系列细胞状态共存。空间分辨率数据开始将肿瘤细胞特征与不同的间质微环境联系起来，表明微环境因素是肿瘤细胞表型的关键驱动因素。这些观察结果暗示微环境对肿瘤细胞表型的重要调控作用，并揭示肿瘤微环境相互作用是肿瘤细胞行为的重要决定因素。

与PDAC不同，其前驱病变胰腺上皮内瘤变的初期阶段缺乏促结缔组织增生间质，该间质在晚期PanIN阶段才形成。在小鼠中，胰腺腺泡或导管细胞的致癌转化（即它们进展为癌前或癌性状态）先于促结缔组织增生形成数天至数周。这些数据共同建立了一个时间序列，即上皮细胞的致癌转化发生在间质活化之前。

相比之下，在已形成的PDAC中癌细胞持续侵袭过程中的空间事件序列在很大程度上是未知的。与其他肿瘤（如肝转移瘤，其侵袭前沿可以在形态学上明确定义）不同，PDAC的生长更为弥漫，并伴有瘤周胰腺的再生性和炎症性变化，这可能影响准确的肿瘤细胞识别。因此，侵袭性PDAC细胞与非恶性胰腺组织交界处的区域定义不完全。

一项新的研究通过对切除的人类肿瘤和小鼠模型进行多模态、跨物种分析，表明PDAC定植并侵袭胰腺小叶，在该区域，腺泡损伤和非促结缔组织增生性间质活化定义了侵袭性肿瘤边缘。

对小叶侵袭进行的机器学习增强图像分析显示，人类PDAC细胞与经历腺泡-导管化生（一种与损伤和间质活化相关的再生程序）的特定非恶性上皮细胞亚群共定位。肿瘤细胞标志物的量化将经典型表型与小叶区域和特定的间质细胞亚群联系起来，而典型促结缔组织增生区域的肿瘤细胞则呈现更偏向基底样的表型。在小鼠中，原位注射近克隆肿瘤细胞揭示了在小叶侵袭区域从基底样向经典型表型的转换，表明胰腺小叶中的微环境调控对PDAC表型具有作用。

总之，这些研究结果揭示了定植于受损胰腺小叶是肿瘤侵袭的一条途径，并将损伤诱导的小叶微环境与不同的肿瘤细胞表型联系起来。这些结果对我们理解PDAC生物学和间质进化具有重要意义，并可能为临床病理诊断提供信息。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sara Söderqvist et al, An injury-associated lobular microniche is associated with the classical tumor cell phenotype in pancreatic cancer, Nature Communications (2025). DOI:10.1038/s41467-025-63864-7.