《自然》：科学家终于在鼻子后面找到脑脊液排出的关键枢纽了！

脑脊液对清除大脑废物、保护大脑结构至关重要，脑脊液由侧脑室脉络丛产生，分泌到脑室和蛛网膜下腔，在大脑和脊髓内部、周围循环，每天3-5次[1]。在衰老过程中，脑脊液的分泌和/或清除减少可能与阿尔茨海默病等神经退行性疾病有关[2-4]。

脑脊液从蛛网膜下腔排出的已知途径主要包括筛状板中的淋巴管，筛状板位于鼻腔顶部，分隔大脑和鼻腔，充满小孔，硬脑膜中的淋巴管也可作为脑脊液的排出途径。

早在1875年，一项里程碑研究利用示踪剂，在鼻腔和腭黏膜的淋巴管中发现了从蛛网膜下腔注射的液体，为脑脊液从蛛网膜下腔排出至鼻咽提供了证据[5]。此后的大量研究也通过MRI等不同的方式验证了这一途径[6]。

尽管如此，由于颅底和颈部区域的淋巴管结构非常复杂，在正常情况下和衰老过程中，淋巴管与脑脊液排出有关的连接和功能特征还不是很清楚。

在今天的《自然》杂志上，美国密苏里大学和韩国基础科学研究所的研究人员联合发表了一项新的研究[7]，他们利用可以产生淋巴报告基因的转基因小鼠和显微外科手术技术，揭示了鼻咽部独特的淋巴丛，是脑脊液从筛状板淋巴管排出至颈深淋巴结的主要枢纽。

在衰老过程中，这簇鼻咽淋巴丛也会发生萎缩，出现功能障碍，但颈深淋巴管则没有相应的变化。通过药物激活颈深淋巴转运能够增加脑脊液排出，为神经退行性疾病等年龄相关神经系统疾病提供一种增强脑脊液清除的潜在治疗方法。

研究人员给小鼠转入了prospero相关同源盒1-绿色荧光蛋白（Prox1-GFP）基因，对麻醉后的小鼠进行手术，暴露出鼻咽部和其他颈部淋巴管，再对脑脊液排出进行荧光显微成像。

通过这种方式，研究人员发现，小鼠鼻咽粘膜中的淋巴管形成独特的鼻咽淋巴丛（NPLP），与后鼻淋巴从相连，二者覆盖了除颅底外的所有后鼻腔和鼻咽附近表面组织。NPLP有45-65个不规则的线形瓣膜，没有明显的平滑肌覆盖，NPLP的三维形状与倒置的马鞍相似。在食蟹猴的鼻咽部也发现了类似的淋巴丛，不过它们的瓣膜呈典型的半月形。

不同视角的NPLP（a）和NPLP的三维重建形状（b）

研究人员在小鼠蛛网膜下腔中输注液体，使用荧光立体显微镜进行追踪，输注后30分钟，依次在鼻咽淋巴管、颈深淋巴管和颈深淋巴结中检测到了荧光，而在口咽和软腭淋巴管中没有检测到，直观展示了脑脊液进入鼻咽淋巴管，通过颈深淋巴管，流入颈深淋巴结的排出途径，这种流向主要集中在颈内侧淋巴管，而非外侧。

随着年龄的增长，血管和淋巴管都可能发生改变。与8-12周龄的年轻小鼠相比，73-102周龄的年老小鼠的NPLP和排出的脑脊液明显减少，内皮细胞呈现多种异常特征，磷酸化tau和凋亡细胞的数量都高出好几倍，但是淋巴瓣膜、平滑肌细胞覆盖率、颈内侧淋巴管的长度和直径都没有显著变化。

年轻（红）和年老（粉）小鼠的脑脊液排出情况

转录组分析显示，年老小鼠的NPLP内皮细胞中与炎症和I型干扰素（IFN-1）反应、白细胞凋亡和趋化性调节有关的基因富集，抗凋亡基因减少。

研究人员尝试通过抗体阻断干扰素受体信号传导，持续6周后，尽管鼻咽组织中干扰素刺激基因的表达显著降低，但NPLP和脑脊液排出没有发生显著变化，可能还需要更长时间的干预才能发挥效果。

不过，研究人员换了个思路，他们选择了两种药物，苯肾上腺素（促进平滑肌收缩）和硝普钠（诱导肌肉松弛和血管扩张）刺激颈深淋巴管，高浓度的苯肾上腺素（5mM）可以使淋巴管收缩，颈深淋巴结中的荧光减少44%，硝普钠（3μM）则可以使淋巴管扩张，荧光增加33%，然而，低浓度的苯肾上腺素（10nM）使颈深淋巴结中的荧光增加了51%，甚至超过了硝普钠。虽然剂量还需要探索，但总的来说，针对颈深淋巴管平滑肌的药物干预可以有效增加脑脊液的排出。

注射不同浓度的苯肾上腺素和硝普钠后，颈深淋巴结中的荧光

基于这些发现，研究人员确认了脑脊液排出所经的鼻咽淋巴管的身份，对它们的形态、特征进行了表征，并且揭示了它们随衰老发生的变化，给出了促进脑脊液排出的可行方法。

研究人员计划未来在猴和人类中验证他们的发现，希望能够建立可靠的动物模型，研究是否能够使用药物或机械方式刺激颈部淋巴管，通过改善脑脊液清除，阻止阿尔茨海默病的进展[8]。

参考文献：

[1] Wichmann T O, Damkier H H, Pedersen M. A brief overview of the cerebrospinal fluid system and its implications for brain and spinal cord diseases[J]. Frontiers in Human Neuroscience, 2022, 15: 737217.

[2] Tarasoff-Conway J M, Carare R O, Osorio R S, et al. Clearance systems in the brain—implications for Alzheimer disease[J]. Nature reviews neurology, 2015, 11(8): 457-470.

[3] Da Mesquita S, Louveau A, Vaccari A, et al. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease[J]. Nature, 2018, 560(7717): 185-191.

[4] Louveau A, Herz J, Alme M N, et al. CNS lymphatic drainage and neuroinflammation are regulated by meningeal lymphatic vasculature[J]. Nature neuroscience, 2018, 21(10): 1380-1391.

[5] Key A. Studien in der Anatomie des Nervensystems und des Bindegewebes: 1. Hälfte[M]. Samson & Wallin, 1875.

[6] Decker Y, Krämer J, Xin L, et al. Magnetic resonance imaging of cerebrospinal fluid outflow after low-rate lateral ventricle infusion in mice[J]. JCI Insight, 2022, 7(3).

[7] Yoon, JH., Jin, H., Kim, H.J. et al. Nasopharyngeal lymphatic plexus is a hub for cerebrospinal fluid drainage. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06899-4

[8] https://www.nature.com/articles/d41586-023-03839-0