Science子刊：揭示非甾体抗炎药如何加剧艰难梭菌的胃肠道感染

艰难梭菌（Clostridioides difficile）是全球抗生素相关性腹泻的主要病因。为什么非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID）会加剧艰难梭菌（Clostridioides difficile）的胃肠道感染？在一项新的研究中，来自美国费城儿童医院（CHOP）的研究人员开始解答这个问题，他们的研究表明NSAID会破坏结肠内壁细胞的线粒体，使它们容易受到致病毒素的损害。相关研究结果发表在2023年7月21日的Science Advances期刊上，论文标题为“Nonsteroidal anti-inflammatory drugs sensitize epithelial cells to Clostridioides difficile toxin–mediated mitochondrial damage”。

艰难梭菌是一种会导致从轻微腹泻到复杂感染和死亡等多种症状的细菌。影响这种广泛临床结果的因素在很大程度上仍不清楚，但新出现的证据表明，饮食和药物等因素会影响艰难梭菌感染的易感性和疾病进展。然而，科学家们对这些因素如何影响艰难梭菌感染的病程仍然知之甚少。

先前的研究已表明诸如吲哚美辛（indomethacin）、阿司匹林和萘普生（naproxen）之类的NSAID会对艰难梭菌感染患者和其他疾病（如炎症性肠病）患者的肠道产生负面影响。长期服用NSAID会导致胃溃疡和肠道损伤，如肠道组织出血和穿孔。

科学家们推测这是由于NSAID对环氧化酶（cyclooxygenase, COX）的影响；这一过程有助于减轻炎症和疼痛，但也会损害上消化道的粘膜功能。不过，NSAID也有脱靶效应，而且已被证明会通过让细胞线粒体功能的解偶联来影响细胞线粒体，但是人们尚未探索这些脱靶效应对艰难梭菌感染的机制或影响。

为了确定这些影响，这些作者利用艰难梭菌感染的体外模型和小鼠模型，测试了NSAID药物吲哚美辛存在时结肠上皮细胞的通透性。他们观察到，吲哚美辛和艰难梭菌毒素都会增加结肠上皮细胞屏障的通透性和炎性细胞的死亡。他们还发现，这种效应是叠加的：艰难梭菌毒素和吲哚美辛对细胞通透性的综合效应比各自独立的效应都要高，这表明NSAID和艰难梭菌协同作用，增加了这种病原体的毒性。

令人惊讶的是，这些作者发现NSAID加剧艰难梭菌感染不依赖于COX抑制，而是通过对线粒体的脱靶作用。他们用一种结构与吲哚美辛相似但缺乏抑制 COX 酶的能力的前体分子处理结肠上皮细胞。

图片来自Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adh5552。

他们不仅发现这种类似于NSAID的分子会诱导细胞死亡，而且还发现添加选择性 COX 抑制剂并不会增加细胞死亡，这表明在艰难梭菌感染过程中诱导结肠上皮细胞损伤并不需要抑制 COX 酶，相反，这种损伤是通过NSAID的脱靶效应发生的。

为了测试在艰难梭菌感染过程中脱靶效应的作用，这些作者使用吲哚美辛或NSAID前体分子对小鼠进行预处理。在感染艰难梭菌后，与只感染艰难梭菌但未接受预处理的对照组小鼠相比，这两组小鼠的疾病严重程度和死亡率都有相同的提高。他们还在接受NSAID药物阿司匹林预处理的小鼠身上观察到了类似的效果。

为了进一步确定NSAID产生这些脱靶效应的具体机制，这些作者在体外和小鼠体内观察了结肠上皮细胞的线粒体功能。他们观察到，NSAID和艰难梭菌毒素的结合增加了对结肠上皮细胞线粒体的损伤，并破坏了几种重要的线粒体功能。

论文通讯作者、费城儿童医院病理学与实验室医学助理教授Joseph P. Zackular博士说，“我们的研究进一步证实了NSAID在艰难梭菌感染患者中的临床重要性，并揭示了为什么这两者的结合可能如此有害。我们的机制发现是旨在了解线粒体功能在艰难梭菌感染过程中的影响的进一步研究的起点。这些数据还可以为NSAID介导的线粒体解偶联如何影响其他疾病（如小肠损伤、炎症性肠病和结直肠癌）提供信息。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Joshua Soto Ocaña et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs sensitize epithelial cells to Clostridioides difficile toxin–mediated mitochondrial damage. Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adh5552.