Nature子刊：王晓东/郑三多团队揭示SARM1在神经轴突退行中的作用机制

轴突退行（axonal degeneration）是神经系统疾病中常见的一种病理变化，表现为轴突肿胀、碎裂和萎缩等，这会进一步导致神经细胞胞体的死亡和退化，与各种神经退行性疾病的发生密切相关，包括阿尔茨海默病、帕金森病等中枢神经系统疾病以及化疗和糖尿病引起的外周神经损伤等。

SARM1 是轴突退行的关键执行者，通过其 TIR 结构域的 NAD 酶活性导致 NAD⁺ 耗竭而发挥作用。在正常情况下，SARM1 处于自抑制状态，但它会在轴突损伤时被激活；然而，其中的潜在机制尚不清楚。 

2025 年 8 月 22 日，清华大学生物医学交叉研究院/北京生命科学研究所王晓东院士、郑三多研究员等，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上发表了题为：SARM1 activation promotes axonal degeneration via a two-step phase transition 的研究论文。该研究揭示了 SARM1 的激活通过两步相变促进轴突变性。

在这项最新研究中，研究团队通过使用一类能够引发 SARM1 依赖性轴突退行的含吡啶化合物，揭示了一个两步激活过程。

首先，NMN（NAD⁺ 的前体）启动了 SARM1 的碱基交换活性，促使 ADP-核糖（NAD⁺ 的水解产物）与化合物之间形成共价加合物。这些 ADP-核糖偶联物随后作为分子胶，促进超螺旋 SARM1 细丝的组装，使其 TIR 结构域在此过程中呈现活性构象。然后，当达到溶解度极限后，这些细丝会凝聚成具有完整酶活性的稳定相分离组装体。

出乎意料的是，几种靶向 SARM1 TIR 结构域的临床阶段抑制剂也会形成类似加合物，反而矛盾地促进了其活化。

这些发现揭示了一种分子机制，能够将 SARM1 的激活限制在受损轴突的空间范围内，并为开发靶向 SARM1 的神经保护策略提供了新指导。