Nature子刊：新研究揭示人类聚合酶θ定位DNA微同源序列，用于双链DNA断裂修复

DNA修复蛋白就像人体的编辑器一样，不断发现并逆转对人类遗传密码的损伤。长期以来，科学家们一直在努力了解癌细胞如何劫持其中一种叫做聚合酶θ（Pol theta）的DNA修复蛋白来生存。但是来自斯克里普斯研究所的研究人员如今首次捕捉到了聚合酶θ发挥作用的详细图像，揭示了导致一系列癌症的分子过程。相关研究结果发表在Nature Structural & Molecular Biology杂志上。

这些研究结果阐明了聚合酶θ在与断裂的DNA链结合时如何经历重大的结构重排。通过公布聚合酶θ与DNA结合在一起时的结构，该研究为设计更有效的癌症药物提供了蓝图。

论文通讯作者、斯克里普斯研究所教授Gabriel Lander说，“我们如今对Pol theta的工作原理有了更清晰的了解，这将使我们能够更精确地阻断其活动。”

从技术上讲，聚合酶θ是一种酶——一种加速化学反应的蛋白质，包括与细胞修复相关的化学反应。DNA损伤是细胞的一个持续问题，每天在我们的全身集体发生数百万次。细胞通常使用高度精确的机制来修复这些断裂，但一些癌症，特别是由BRCA1或BRCA2突变引起的癌症，如某些乳腺癌和卵巢癌，缺乏这种功能。相反，它们依赖于一种更容易出错的由聚合酶θ控制的方法。

论文第一作者Christopher Zerio补充道，“聚合酶θ是一个重要的靶点，许多制药公司认为它是治疗具有缺陷DNA修复途径的癌症的有前景的方法。”

尽管之前的研究已经绘制了聚合酶θ结构的一部分，但这种酶与DNA的相互作用尚不清楚。Zerio说，“我们缺少的是聚合酶θ实际上如何与DNA结合，这对药物开发至关重要。”

先前的研究表明，聚合酶θ以两种形式存在：四聚体（这个酶的四个拷贝）和二聚体（两个拷贝）。但聚合酶θ在这些形式之间变化的原因或方式尚不清楚。在这项研究之前，聚合酶θ的结构仅在非活性状态下被捕获，留下了关于这种酶如何与DNA相互作用的重大知识空白。Lander解释说，“你知道这种相互作用必须发生，但如果没有看到它，其机制仍然是一个谜。”

apo PolθH四聚体低温电镜结构与晶体结构的比较

通过低温电镜和生化实验，该团队在捕获修复DNA过程中的聚合酶θ时取得了一个惊人的发现：每当聚合酶θ与断裂的DNA链结合时，它总是从四聚体转变为从未见过的二聚体结构。

一旦处于活性状态，聚合酶θ就会使用两步过程修复DNA：首先，酶在断裂的DNA链上搜索称为“微同源序列（microhomologies）”的小匹配序列。一旦找到匹配的序列，聚合酶θ就会将断裂的DNA链连接在一起，这样它们就可以缝合在一起，而不需要额外的能量。大多数酶都需要能量增强才能发挥作用，但聚合酶θ依赖于匹配的DNA序列之间的自然吸引力，使它们能够自行就位。Zerio说，“如果我们能阻止这一过程，我们可以使依赖聚合酶θ的癌症对治疗更加敏感。”

重要的是，聚合酶θ在健康细胞中以低水平产生，使其成为癌症治疗的一个有前途的靶点。与癌细胞依赖聚合酶θ作为缺陷修复途径的解决方案不同，健康细胞依赖更精确的修复机制，需要能量来确保更精确的DNA修复。因为健康细胞不需要聚合酶θ来生存，所以阻断这种酶的活性可能不会对健康组织造成广泛的损害。

Lander指出，“大多数癌症药物都靶向健康细胞所需的蛋白。具体来说，靶向聚合酶θ只会杀死癌细胞，从而降低治疗过程中出现副作用的几率。”

抑制聚合酶θ的药物已经在临床试验中，但目前必须与其他疗法结合才能有效发挥作用。虽然这项研究可能为更精确的药物开发提供信息，但进一步的研究可能会揭示这种酶在细胞功能中发挥的其他作用。

Lander说，“我们还想了解为什么聚合酶θ以四聚体形式存在，以及它如何与其他DNA修复酶相互作用。这些见解可能会导致针对BRCA相关癌症的新方法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Christopher J. Zerio et al, Human polymerase θ helicase positions DNA microhomologies for double-strand break repair, Nature Structural & Molecular Biology (2025). DOI: 10.1038/s41594-025-01514-8.