AJP：三期临床研究证实，Cariprazine辅助治疗重度抑郁症安全有效

研究表明，近一半接受一线抗抑郁药单药治疗的重度抑郁症（MDD）患者并未得到有效缓解[1]。目前对于一线抗抑郁药单药疗法效果不佳的患者，主要治疗策略为更换抗抑郁药、多药联合治疗以及使用辅助治疗药物[2]。

目前，已有多种非典型抗精神病药被FDA批准用于MDD的辅助治疗，其中就包括Cariprazine（一种多巴胺D3/D2受体和5-HT1A受体部分激动剂，优先结合D3受体）[3]。然而，已有的关于Cariprazine辅助治疗MDD的研究所采用的剂量从0.1-4.5毫克/天不等，导致其结论并不一致[4-6]。

为了探究Cariprazine辅助治疗MDD的使用剂量，来自麻省总医院的Gary S. Sachs团队，在《美国精神病学杂志》（AJP）发表了一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验结果[7]，研究了两种固定剂量（1.5毫克/天和3.0毫克/天）Cariprazine对至少一种抗抑郁药单一疗法无反应MDD患者的辅助治疗效果。

研究结果表明，在服用1.5毫克/天Cariprazine治疗6周后，相比于安慰剂组，患者蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）得分降低更显著（-14.1 vs -11.5），且达到应答标准的患者比例显著更多（44.0% vs 34.9%）。而服用3.0毫克/天Cariprazine的患者相比于安慰剂组患者症状改善未有明显差异。

在药物的安全性方面，在两个Cariprazine治疗组发生率均≥5%且发生率为安慰剂组两倍的治疗相关不良反应包括静坐不能和恶心。在研究中，未发生与治疗相关的严重不良反应。

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虽然Cariprazine抗抑郁的确切机制尚不清楚，但应该与Cariprazine对多巴胺D3受体具有更高的亲和力有关，多巴胺D3受体在大脑中与认知功能、情绪和奖赏相关的区域中高度表达[8]。此外，Cariprazine还是5-HT1A受体的部分激动剂，这可能会增强5-HT再摄取抑制剂的作用[9]。

由Sachs团队牵头开展的这项3期临床研究（NCT03738215），比较了两种固定剂量的Cariprazine（1.5毫克/天和3.0毫克/天）辅助治疗与安慰剂治疗对于患有MDD且对单药抗抑郁治疗反应欠佳患者的疗效与安全性。

研究于2018年11月至2021年9月在多个国家的116个研究中心开展，受试者的纳入标准为当前严重抑郁发作持续≥8周但＜24个月，并且对足够剂量抗抑郁药治疗反应欠佳（改善＜50%）。此外，还要求患者在基线时的17项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）得分≥22，且HAM-D的第1项（抑郁情绪）得分≥2。

若患者存在除MDD以外的精神疾病，或存在较高自杀风险和对自己或他人造成伤害的风险，则将被排除在试验外。

患者被纳入本试验后，将以1:1:1的比例被随机分配到安慰剂组、1.5毫克/天Cariprazine治疗组和3.0毫克/天Cariprazine治疗组，并持续服药6周。对于3.0毫克/天Cariprazine治疗组，其在前两周服用Cariprazine1.5毫克/天，在后4周增加到3.0毫克/天。

研究流程图

研究的主要疗效终点和次要疗效终点分别为从基线到第6周的MADRS总分和临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）得分的变化。其他疗效终点包括MADRS应答率（MADRS总分减少≥50%）和缓解率（MADRS总分≤10），HAM-D总分和汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）总分相对于基线的变化等。

研究总共筛选了1575名患者，最后有759名患者被纳入研究，其中安慰剂组254人，1.5毫克/天Cariprazine治疗组252人，3.0毫克/天Cariprazine治疗组253人。最终安全分析集为757人（排除2个入组后未服药的患者），修订后意向性治疗（mITT）人群为751人。各组间的人口统计学资料和基线情况无明显差异。

各组患者基线资料

在经过6周的治疗后，安慰剂组的平均MADRS得分为19.5，1.5毫克/天Cariprazine治疗组为17.4，3.0毫克/天Cariprazine治疗组为18.6。

与安慰剂组相比，1.5毫克/天Cariprazine治疗组MADRS总分第6周的平均降幅明显更大（-14.1与-11.5，p=0.0025），且早在服药2周后，1.5毫克/天Cariprazine治疗的效果就开始明显优于安慰剂。然而，第6周时3.0毫克/天Cariprazine治疗组相比于安慰剂组的MADRS总分降幅差异未达到统计显著性。

对于次要疗效终点，与安慰剂组相比，1.5毫克/天Cariprazine治疗组第6周的CGI-S评分降低同样更为明显，而3.0毫克/天Cariprazine治疗组与安慰剂组则无明显差异。

各组MADRS得分和CGI-S评分变化

此外，在第6周时，1.5毫克/天Cariprazine治疗组的MADRS应答率显著高于安慰剂组（44.0% vs 34.9%，p=0.0446），但3.0毫克/天Cariprazine治疗组（39.3%）应答率则与安慰剂组无明显差异。安慰剂组（23.3%）和两个Cariprazine治疗组（1.5毫克/天：25.2%，3.0毫克/天：16.7%）之间的MADRS缓解率均没有显著差异。

这些结果均表明1.5毫克/天Cariprazine辅助治疗MDD相比于安慰剂有着更好的疗效。

紧接着，研究人员分析了Cariprazine治疗的安全性。

总的来说，三个治疗组的治疗依从性都很高，安慰剂组、1.5毫克/天Cariprazine治疗组和3.0毫克/天Cariprazine治疗组的平均治疗持续时间分别为40.5天、40.4天和39.7天，总体停药率分别为9.5%、8.3%和13.1%，因不良事件停药率分别为2.4%、1.2%和7.1%。

在治疗期间，总共发生了4起严重不良事件，安慰剂组2起（抑郁恶化，多发性硬化症），1.5毫克/天Cariprazine治疗组1起（“social stay”住院），3.0毫克/天Cariprazine治疗组（肾脏感染）。未有严重的不良事件被认为与Cariprazine治疗有关。

各组不良事件发生情况

在两个Cariprazine治疗组发生率均≥5%且发生率为安慰剂组两倍的不良事件为静坐不能和恶心。大多数治疗中出现的不良事件为轻度或中度（安慰剂组：97.8%，1.5毫克/天Cariprazine治疗组：96.8%，3.0毫克/天Cariprazine治疗组：96.8%）。

静坐不能是最常见的与锥体外系症状相关的治疗中出现的不良事件，安慰剂组出现2起（0.8%），1.5毫克/天Cariprazine治疗组出现13起（5.2%），3.0毫克/天Cariprazine治疗组出现20起（7.9%）。

此外，服用Cariprazine也未导致患者胆固醇、血糖、甘油三酯以及肝酶的异常。

总的来说，这项研究表明，1.5毫克/天的Cariprazine辅助治疗显著减轻了对单药抗抑郁治疗反应欠佳MDD患者的抑郁症状，且有着良好的耐受性和安全性，有助于临床中未得到有效控制的MDD患者的治疗。

参考文献

1.Madhukar H. Trivedi, M.D. , A. John Rush, M.D., Stephen R. Wisniewski, Ph.D., et al: Evaluation of Outcomes With Citalopram for Depression Using Measurement-Based Care in STAR*D: Implications for Clinical Practice. American Journal of Psychiatry 2006, 163(1):28-40.

2.Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder, 3rd ed. Washington, DC, American Psychiatric Association 2010.

3.Papakostas GI, Jackson WC, Rafeyan R, Trivedi MH: Overcoming Challenges to Treat Inadequate Response in Major Depressive Disorder. J Clin Psychiatry 2020, 81(3).

4.Durgam S, Earley W, Guo H, Li D, Nemeth G, Laszlovszky I, Fava M, Montgomery SA: Efficacy and safety of adjunctive cariprazine in inadequate responders to antidepressants: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in adult patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2016, 77(3):371-378.

5.Earley WR, Guo H, Nemeth G, Harsanyi J, Thase ME: Cariprazine Augmentation to Antidepressant Therapy in Major Depressive Disorder: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Psychopharmacol Bull 2018, 48(4):62-80.

6.Fava M, Durgam S, Earley W, Lu K, Hayes R, Laszlovszky I, Nemeth G: Efficacy of adjunctive low-dose cariprazine in major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 2018, 33(6):312-321.

7.Gary S. Sachs, M.D. ,, Paul P. Yeung, M.D., M.P.H. ,, Ludmyla Rekeda, Ph.D. ,, Arifulla Khan, M.D. ,, Julie L. Adams, M.D., M.P.H. ,, Maurizio Fava, M.D.: Adjunctive Cariprazine for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study. American Journal of Psychiatry 2023, 0(0):appi.ajp.20220504.

8.Girgis RR, Slifstein M, D'Souza D, Lee Y, Periclou A, Ghahramani P, Laszlovszky I, Durgam S, Adham N, Nabulsi N et al: Preferential binding to dopamine D3 over D2 receptors by cariprazine in patients with schizophrenia using PET with the D3/D2 receptor ligand [(11)C]-(+)-PHNO. Psychopharmacology (Berl) 2016, 233(19-20):3503-3512.

9.Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, Adell A, Artigas F: The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression. J Psychiatry Neurosci 2004, 29(4):252-265.