JCI：朱英杰团队揭示GLP-1受体激动剂的全新中枢作用靶点

以往对GLP-1类药物作用机制的研究大多集中在下丘脑（例如弓状核、室旁核和内侧核）或后脑的背侧迷走神经复合体等区域。

朱英杰课题组前期利用单细胞测序、光遗传等前沿技术对外侧隔核（LS）脑区进行了系统的解析，发现该脑区的Nts阳性神经元调控享乐性进食（Chen Z. et al., 2022 Molecular Psychiatry）, Esr1阳性神经元调控甲基苯丙胺奖赏效应（Chen G. et al., 2024 Neuron）。研究过程中，研究团队注意到LS区域内存在大量的GLP-1R阳性神经元。考虑到LS脑区在调控进食中的重要作用，研究团队推测LS的GLP-1R神经元是否参与介导了利拉鲁肽的抑制食欲和减肥的效果。

通过设计一系列实验，他们发现：LS脑区的GLP-1R阳性神经元（LS^GLP-1R神经元）在利拉鲁肽局部或系统给药后都被显著激活。通过敲除LS脑区的GLP-1R，研究团队观察到利拉鲁肽的厌食和减重效应被显著减弱，表明LS脑区GLP-1R是利拉鲁肽一个新的中枢作用靶点。

进一步研究发现，LS^GLP-1R神经元在摄食开始时的活动显著下降，并在摄食过程中维持在较低水平，直到摄食结束后恢复到基线水平。通过光遗传学和化学遗传学方法激活神经元的活动，能够模拟利拉鲁肽的效应，显著减少摄食量和降低体重。而当失活该群神经元时，利拉鲁肽的作用则被显著削弱。该研究为理解进食行为的神经机制、开发治疗进食障碍和肥胖的新药物，以及研究GLP-1R信号通路提供了新的见解和启示。

中国科学院深圳先进技术研究院脑所朱英杰课题组的副研究员陈子君、助理研究员邓潇斐为论文的共同第一作者，朱英杰研究员为该论文的通讯作者。