Nature：重大进展！一种新型小分子免疫治疗候选药物同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，有望更有效治疗癌症

称为PD-1抑制剂的癌症免疫治疗药物被广泛用于刺激免疫系统抗击癌症，但许多患者要么对这些药物没有反应，要么产生了抗药性。正在一项早期临床试验中测试的一种称为ABBV-CLS-484的新型小分子候选药物旨在改善患者对这类免疫疗法的反应。

如今，在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、艾伯维公司和Calico生命科学公司的研究人员报告说，小分子药物ABBV-CLS-484通过两种不同的机制---使肿瘤对免疫攻击更加敏感，并增强免疫细胞的活性---来减缓肿瘤生长并提高实验小鼠的存活率。相关研究结果于2023年10月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity”。

这种分子通过阻断 PTPN2 和 PTPN1 蛋白起作用，这两种蛋白通常会关闭细胞感知激活免疫细胞的信号的能力。这些作者发现，通过抑制 PTPN2/N1，该分子能将称为 T 细胞和 NK 细胞的免疫细胞变成更有效的肿瘤细胞杀手，同时也使肿瘤细胞更容易受到攻击。阻断PTPN2/N1还有助于减少T细胞衰竭，其中T细胞衰竭是T细胞功能紊乱的一种类型，被认为是对某些癌症免疫疗法产生抵抗力的根源。

与包括PD-1药物在内的其他癌症免疫疗法相比，该分子的双重作用机制---同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞---是独一无二的，这些作者认为这可能解释为什么该分子在动物模型中如此有效，甚至可能不需要与抗PD-1疗法等其他药物联合使用。

艾伯维公司和Calico生命科学公司在2017年发现了这种名为ABBV-CLS-484的分子，此前，来自布罗德研究所肿瘤免疫治疗发现引擎（Tumor Immunotherapy Discovery Engine, TIDE）的研究人员发现PTPN2基因是一种很有前景的癌症免疫治疗靶点（Nature, 2017, doi:10.1038/nature23270）。目前，这两家公司正在对该分子和另一种同样由它们开发的称为ABBV-CLS-579的相关分子进行1期临床试验。

论文共同通讯作者、布罗德研究所的Robert Manguso博士说，“这是一个前所未有的机会来评估免疫反应是如何起作用的。在临床研究中进一步探索这一信号通路的能力确实非常重要。”

Manguso和Kathleen Yates在布罗德研究所共同领导着TIDE项目，该项目利用CRISPR筛选和其他工具在动物身上系统地发现PTPN2等基因，而癌症利用这些基因逃避免疫疗法。TIDE高级研究科学家Hakimeh Ebrahimi-Nik和艾伯维公司的高级首席研究科学家Christina Baumgartner是这项论文的共同第一作者。除了Manguso和Yates之外，艾伯维公司研究员Jennifer Frost和艾伯维公司全球药物化学副总裁Philip Kym也与Calico生命科学公司的科学家们合作共同领导了这项研究。

Yates说，“我们从2017年发现一种靶标，到2020年开始在患者身上测试药物，这仍然让我有点目瞪口呆。利用这些合作关系、资源、CRISPR 等技术以及艾伯维公司的药物化学的能力---这些因素汇聚在一起，感觉就像是按下了快进键。”

PTPN2/N1活性位点抑制剂ABBV-CLS-484的发现。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7。

Baumgartner说，“发现一种有可能改变人们生活的机制，是药物发现科学家最令人兴奋和最有价值的部分之一。我们每天都带着紧迫感和奉献精神工作，因为我们知道患者正在等待着我们。通过与我们在 Calico生命科学公司和布罗德研究所的合作伙伴合作，我们能够快速发现、表征和开发这些创新分子。”

Kym补充说，“确定靶向磷酸酶类药物活性位点的口服生物可用性小分子药物是一项重大挑战。事实上，制药行业以前开发靶向磷酸酶活性位点的抑制剂的工作并不成功，因此普遍认为这是一类‘无药可靶向（undruggable）’的靶标。因此，看到这项合作成功地推出了这种一流的临床候选药物，我们感到非常兴奋。”

论文共同作者、Calico生命科学公司肿瘤学新靶标开发主管Marcia Paddock说，“Calico生命科学公司、布罗德研究所和艾伯维公司三方之间的这一合作表明，学术界的最佳特点与工业界的最佳特点相结合，能够加速科学进步---在这种情况下，将早期生物学和靶标发现转化为临床化合物，这是第一种已知的磷酸酶活性位点抑制剂。”

控制癌症

2017 年，在一项后来成为 TIDE 基础的实验中，Manguso 和包括 W. Nicholas Haining（当时在丹娜法伯癌症研究院工作，现就职于 Arsenal Bio）在内的研究人员系统地梳理了小鼠体内近 2400 个癌症基因，寻找那些能使黑色素瘤肿瘤对 PD-1 抑制剂治疗更敏感或不敏感的基因。他们锁定了 PTPN2 基因，发现剔除该基因会使肿瘤细胞对抗 PD-1 疗法更加敏感。

不过，Manguso 和 Yates 还有另一个充满希望的理由： PTPN2 在 T 细胞中高度表达，之前的研究已表明，剔除它有助于激活这些细胞，从而提高它们控制肿瘤的能力。PTPN2 和一个密切相关的基因---PTPN1---都编码磷酸酶，它们能抑制一种名为 JAK-STAT 的重要免疫途径中的信号转导。

然而，由于这些磷酸酶带有很强的电荷，制药公司一直在努力制造能与磷酸酶活性位点结合的抑制剂。这意味着与它们结合的药物也必须带强电荷，这使它们难以穿过细胞膜进入细胞。

Manguso说，“文献中有证据表明这将是非常困难的，但艾伯维公司以一种非常无畏的方式解决了这个问题。这种乐观的文化对该项目的最终成功非常重要。”

艾伯维公司的科学家们成功地设计出了一种称为ABBV-CLS-484的小分子，它能进入细胞并与 PTPN2 和 PTPN1 磷酸酶结合。与未接受治疗的动物相比，接受该分子治疗的动物肿瘤生长速度更慢，存活时间更长，这表明ABBV-CLS-484与其他许多新兴免疫疗法不同，可能会自行发挥作用。

这些作者还发现，同时接受该分子和一种抗PD-1药物治疗的小鼠显示出更大的益处，这表明该分子可能会与其他免疫疗法联合用于患者。

协调疗效

在布罗德研究所的Ebrahimi-Nik和艾伯维公司的Baumgartner的领导下，这些作者与 Calico 公司的科学家们一起发现了这种小分子药物的作用机制，这或许可以解释为什么该药物在实验动物身上如此有效。他们发现，抑制肿瘤细胞中的 PTPN2 和 PTPN1 会使这些细胞更容易受到免疫细胞产生的某些细胞杀伤信号的影响，也会使抗癌 NK 和 T 细胞在动物肿瘤和人体血液样本中更加活跃。

此外，ABBV-CLS-484 似乎还能减少 T 细胞衰竭。用这种分子处理过的T细胞能保持功能和分裂，有助于控制癌症的生长，即使是在T细胞通常难以发挥作用的情况下，如免疫细胞浸润不明显或已扩散到身体其他部位的肿瘤中，也是如此。

这些作者发现ABBV-CLS-484会导致JAK-STAT信号的增加，这可能有助于保持T细胞的活性，防止它们衰竭。Ebrahimi-Nik说，在其他免疫疗法（包括抗PD-1药物）中还没有观察到这种对T细胞的强烈影响。

她说，“当我们用我们的小分子抑制剂治疗动物时，我们观察到肿瘤中的特定CD8+T细胞群更加活跃---它们更有效、更增殖、更少衰竭。我们对此印象深刻。”

TIDE研究人员目前正与来自艾伯维公司、Calico生命科学公司和其他团队的科学家们合作，设计新一阶段的临床试验，并确定患者对ABBV-CLS-484作出反应的标志物。

Yates说，“消除对这些T细胞中JAK-STAT信号传导的抑制，使它们成为极其有效的前线战士，同时也大大减少了T细胞衰竭。据我们所知，以前还没有人用小分子免疫治疗药物观察到这种情况。我们非常期待了解这将如何改善患者的反应。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Christina K. Baumgartner et al. PTPN2/N1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumor immunity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.

2. Cancer immunotherapy candidate provokes powerful dual response in cancer and immune cells
https://www.broadinstitute.org/news/cancer-immunotherapy-candidate-provokes-powerful-dual-response-cancer-and-immune-cells