Moderna最新论文：用mRNA表达IgA单抗，被动防御病菌感染

近日，mRNA疫苗巨头 Moderna 公司在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：An mRNA-based platform for the delivery of pathogen-specific IgA into mucosal secretions 的研究论文。

该研究使用LNP-mRNA平台，编码细菌病原体特异性免疫球蛋白A（IgA）单克隆抗体，能够被递送到黏膜分泌物中，在体内生成结构和功能完整的人类IgA，并有效防御鼠伤寒沙门氏菌（STm）和铜绿假单胞菌（PA）的感染入侵。

这些结果表明，mRNA编码抗体技术可以作为在黏膜表面拦截细菌病原体的有效手段，为预防和治疗干预开辟了新途径。

使用IgA进行被动免疫不是一个新概念，但由于生产重组IgA（IgAR）和提供足够数量以持续发挥作用存在障碍，实施这一概念具有挑战性。此外，人类IgA蛋白高度糖基化，从生物制药的角度来看，这带来了挑战，因为N-糖基化会影响构象、热稳定性、折叠效率、溶解度和对蛋白水解的易感性。

此外，对于大多数临床应用来说，IgAR是难以处理的，因为它表现出比IgG更短的血清半衰期，与内源性人类IgA相比，它从循环中清除得更快。目前有研究正在生成具有所需Fc受体相互作用、更长血清半衰期和可黏膜递送的IgG/IgA嵌合体，但尚未达到临床阶段。

在这项最新研究中，研究团队使用合成mRNA在体内生成结构和功能完整的人类IgA。

Sal4是一种IgA单克隆抗体，其识别鼠伤寒沙门氏菌（STm）的脂多糖O5−抗原，该单抗已被证明可以减少STm对肠道的入侵。CAM003是一种IgG1单抗，其结合铜绿假单胞菌（PA）生物膜成分Psl，并在多种不同的动物模型中显示出保护作用。

研究团队将Sal4和CAM003的重链（HC）、轻链（LC）和J链（J-chain）分别被mRNA编码作为人类IgA2（IgA2mRNA）或IgA1（IgA1mRNA），并与重组IgA（IgAR）相比，在体外和体内进行了表征，以评估mRNA平台产生强效和保护性黏膜单克隆抗体的潜力。

结果显示，与重组IgA（IgAR）相比，脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA在体内生成的IgA的血清半衰期显著延长，糖基化谱也更接近天然状态。编码靶向鼠伤寒沙门氏菌（STm）特异性IgA的mRNA，显著抑制了细菌对肠道的入侵。而编码靶向铜绿假单胞菌（PA）特异性IgA的mRNA，有效保护了肺部免受感染。

这些结果表明，mRNA编码抗体技术可以作为在黏膜表面拦截细菌病原体的有效手段，为预防和治疗干预开辟了新途径。