JEM：鉴别出治疗肺纤维化的新型治疗靶点

2019年10月15日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Journal of Experimental Medicine上的研究报告中，来自日本德岛大学的科学家们通过研究鉴别出了一种特殊的遗传突变，其能通过杀灭肺部气道中的细胞来引发一种名为特发性肺纤维化（IPF，idiopathic pulmonary fibrosis）的严重肺病，相关研究结果表明，通过一种坏死性凋亡这种细胞死亡通路来保护这些肺部细胞或能作为一种新方法来治疗IPF。

图片来源：Takezaki et al., 2019

IPF是一种进行性、通常具有致死性的肺部疾病，患者的疤痕组织会在肺脏中不断积累，从而造成患者出现严重的呼吸困难，目前研究人员并不清楚隐藏在IPF背后的环境和遗传因素，也并没有有效的治疗手段来逆转这种疾病的发展。这项研究中，研究者Yasutomo博士及其同事通过研究确定了两名30出头因IPF而死亡的日本兄弟，他们对死者机体的DNA进行测序后发现了死者机体两个拷贝的SFTPA1基因都携带有名为T622C的突变（双突变），SFTPA1能编码表面活化蛋白A1（surfactant protein A1），其能被肺腺泡细胞所分泌，肺腺泡能介导氧气和二氧化碳的交换，这通常能够帮助抑制肺腺泡的破坏及免于患者肺部遭受细菌感染，研究者还在其他IPF患者机体中发现了SFTPA1基因的突变，目前他们并不清楚这些突变是如何引发疾病进展的。文章中，研究者制造了携带T622C突变的小鼠（小鼠患有IPF），与IPF患者相似的是，甲型流感病毒感染会使得小鼠的疾病严重恶化，这就表明，在人类SFTPA1基因中鉴别出的突变是引发家族性IPF发生的原因。

研究者表示，SFTPA1基因中的T622C突变会阻断腺泡细胞释放特殊蛋白，从而通过坏死性凋亡过程来引发细胞死亡，细胞死亡的形成会诱导炎症水平增加，从而增加肺部疤痕组织的形成。同时研究者还发现，SFTPA1的突变形式会在腺泡细胞中积累，并激活特殊细胞压力通路，从而增加坏死性凋亡促进蛋白的水平，阻断压力通路或降低这些坏死性凋亡丹巴IDE水平就会减缓SFTPA1突变小鼠IPF的进展，并促进其因甲型流感病毒感染而存活。

最后研究者Yasutomo说道，本文研究结果表明，坏死性凋亡是肺纤维化过程的关键开启因素，坏死性凋亡信号通路或许有望成为开发新型疗法的潜在靶点，当前在治疗IPF上研究人员重点关注的是激活肺部纤维变性区域的激酶进行表达，相比而言，抑制腺泡细胞中坏死性凋亡会抑制IPF进展过程中的早期事件，从而给患者带来更多治疗效益。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Akio Takezaki, Shin-ichi Tsukumo, Yasuhiro Setoguchi, et al. A homozygous SFTPA1 mutation drives necroptosis of type II alveolar epithelial cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis, J. Exp. Med (2019) doi:10.1084/jem.20182351