Nat Immunol：对T细胞代谢重编程或能增强检查点抑制剂的抗癌疗效

高TCF1祖CD8⁺ T细胞能介导免疫疗法的疗效，然而目前研究人员并不清楚控制其产生和维护背后的分子机制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Deficiency of metabolic regulator PKM2 activates the pentose phosphate pathway and generates TCF1⁺ progenitor CD8⁺ T cells to improve immunotherapy”的研究报告中，来自Weill Cornell医学院等机构的科学家们通过进行一项临床前研究发现，刺激T细胞中的关键代谢通路或能促使其在于免疫检查点抑制剂疗法相结合时更有效地抵御并对抗肿瘤，这一研究发现或能帮助研究人员开发出增强抗癌免疫疗法潜能的新型潜在策略。

文章中，研究者发现，激活一种称之为“戊糖磷酸途径”（pentose phosphate pathway）的代谢通路或能使抗肿瘤CD8⁺ T细胞更有可能保持一种不成熟、干性样的前体状态；将T细胞的代谢重编程与标准的抗癌免疫检查点抑制剂疗法相结合或能大大改善动物模型和从人类肿瘤样本中生长的肿瘤“类器官”对肿瘤的控制。Vivek Mittal教授说道，我们的希望是，我们能利用这种代谢重编程策略来显著提高患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应。

T细胞和其它免疫细胞当处于活跃状态时，最终就会开始表达诸如PD-1等免疫抑制性检查点蛋白，这种蛋白被认为是防止免疫反应失控而进化出来的。在过去十年里，通过阻断这些检查点蛋白来增强机体抗癌免疫反应的免疫疗法在晚期癌症患者中取得了一些惊人的成就，然而，尽管其非常具有潜力，但检查点抑制剂疗法往往只会对少数患者有效，这或许就促使癌症生物学家开始寻找能提高这种疗法表现的新方法。

在这项最新研究中，研究人员开始分析肿瘤内抗癌T细胞的基因活性，包括利用PD-1阻断药物处理的肿瘤，他们发现，较高的T细胞代谢基因活性与较低的T细胞抗肿瘤有效性之间或许存在着非常令人费解的联系。随后研究人员系统性地阻断了单个代谢基因的活性，并发现，阻断编码名为PKM2的代谢酶类的基因或会产生一种显著且又独特的效果，即这会增加一种不太成熟的前体T细胞的数量，而这种T细胞能充当一种更为成熟的抗肿瘤卫士—细胞毒性CD8⁺ T细胞的长期来源；此前研究中，研究人员认为PKM2酶或许更有可能在抗PD-1疗法背景下产生更为有效的抗肿瘤反应。研究者指出，这些前体T细胞的增强确实在接受抗PD-1治疗的肺癌和黑色素瘤动物模型，以及在人类机体所衍生的肺癌类器官模型中能产生更好的治疗效果。

对T细胞代谢重编程或能增强检查点抑制剂的抗癌疗效

图片来源：Nature Immunology (2024). DOI:10.1038/s41590-024-01963-1

Mittal博士说道，拥有更多这些前体或许就能持续供应活跃的细胞毒性CD8+ T细胞来攻击肿瘤；我们发现，阻断PKM2或许就会主要增强称之为戊糖磷酸途径的代谢通路来对T细胞施加影响效应，这一通路的多种功能包括产生DNA和其它生物分子的基本元件等。研究者还发现，只要能激活戊糖磷酸途径就能重现对T细胞的重编程作用。目前研究人员正在深入研究来更精准地确定这种重编程过程是如何发生的，但他们的发现已经指出了未来开发疗法的可能性，以及这种疗法是否能改变T细胞从而使其在检查点抑制剂治疗的背景下更加有效地作为抵御肿瘤的战士。

如今研究人员正在通过联合研究来讨论一个项目，旨在开发新型制剂来诱导T细胞的重编程从而用于未来的临床试验。研究者指出，这种策略或许会对细胞转移抗癌疗法效果更好，比如CAR-T细胞疗法等，这种疗法主要包括在实验室中对患者机体的T细胞进行修饰，随后再输注回患者体内。通过这种细胞转移手段，研究人员就能在实验室培养皿中直接操控T细胞，从而最大限度地减少其对其它细胞群体产生脱靶效应的风险。综上，本文研究阐明了一种新型代重编程机制，其或会促进祖细胞样T细胞状态并能够促进免疫疗法的疗效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Markowitz, G.J., Ban, Y., Tavarez, D.A. et al. Deficiency of metabolic regulator PKM2 activates the pentose phosphate pathway and generates TCF1+ progenitor CD8+ T cells to improve immunotherapy. Nat Immunol 25, 1884–1899 (2024). doi：10.1038/s41590-024-01963-1