刚发Science，又发Nature！靶向“不可成药”，David Baker团队开发多款治疗工具

近日，诺贝尔奖得主David Baker迎来丰收。Baker团队在《科学》与《自然》期刊连续三周发表研究论文，不断拓展利用AI设计蛋白的可能性，为攻克“不可成药”靶点、开发针对难治性疾病的精准治疗方案带来了全新工具。

蛋白质结构研究长期聚焦于那些具有稳定三维结构的蛋白质。然而，人体中近一半的蛋白质都属于“内在无序蛋白”（IDPs）或含有“内在无序区域”（IDRs），这些分子缺乏固定结构却参与关键的细胞信号传导、应激反应和疾病进程。由于构象高度灵活，这类靶点一直被认为“不可成药”，传统药物设计方法难以应对。

Baker团队在《科学》杂志发表的一项研究突破了这一限制。他们开发了一种名为“logos”的计算设计策略，能够为几乎任何无序蛋白或肽段靶点构建特异性结合蛋白。这项研究的核心创新在于建立了一个包含1000个预制部件的“零件库”，通过组合这些部件，研究团队成功为43个测试靶点中的39个设计出了高亲和力结合蛋白。

这项研究采用了物理基础设计与深度学习相结合的策略。研究人员首先使用经典设计方法生成具有重复肽段序列专用口袋的延伸重复蛋白支架，然后利用深度学习工具对这些口袋进行重组和通用化。对于每个靶点无序蛋白区域，系统会搜索最优结合模式，再通过机器学习优化结合蛋白的亲和力。

实验验证显示，大多数设计出的结合蛋白与靶点的解离常数达到皮摩尔至纳摩尔级别，并且展现出极高的特异性。这些设计蛋白已成功应用于细胞成像、体外肽段捕获和细胞信号通路调控等多个场景。例如，研究团队设计了一种针对阿片肽dynorphin的结合蛋白，在实验室培养的人体细胞中成功阻断了疼痛信号传导。

该设计平台为靶向无序蛋白区域提供了通用解决方案，有望在蛋白质组学分析、癌症相关细胞外受体靶向、G蛋白偶联受体信号拮抗等领域发挥重要作用。随着这一技术的进一步发展，科学家们或许能够攻克更多传统方法难以应对的疾病靶点，为药物开发开辟全新途径。

本周发表于《自然》的最新研究表明，利用RFdiffusion人工智能技术设计能够"包裹"柔性靶点的高亲和力结合蛋白，为解决IDPs/IDRs的研发难题提供了全新方案。

这项研究只需要输入靶点序列信息，RFdiffusion就能自由采样靶点和结合蛋白的构象，生成能够结合各种构象IDPs和IDRs的蛋白质。由此，研究团队成功设计出针对胰岛淀粉样多肽（amylin）、C肽、VP48、G3BP1、IL-2受体γ链和致病朊病毒核心等靶点的结合蛋白，亲和力达到3-100纳摩尔级别。其中，针对与2型糖尿病相关的淀粉样多肽设计出的结合蛋白，在实验室测试中成功溶解了淀粉样纤维，展现出治疗潜力。

这项基于RFdiffusion的策略还能与不久前发表的logos方法形成互补。Baker教授表示，RFdiffusion方法擅长设计具有螺旋和链次级结构靶点的结合蛋白，而logos方法则适合缺乏规则二级结构的靶点。

这两种方法的结合，为靶向含有无序片段的疾病驱动因子提供了全面解决方案。从糖尿病到神经退行性疾病，再到病毒感染，这项技术为靶向传统方法难以应对的疾病靶点提供了全新可能。随着研究的深入，科学家们有望开发出更多针对“不可成药”靶点的高效工具，为多种难治性疾病的诊治带来革命性变化。

就在上周，Baker团队还在《科学》杂志发表了另一项研究，利用AI工具设计蛋白增强免疫识别，从而精准检测并消灭携带了疾病标签的细胞。

在免疫系统中，细胞表面主要组织相容性复合物（MHC）发挥着重要作用，它们通过展示细胞内容物进行免疫监视。然而，某些疾病标记物无法引发强烈的免疫反应，导致一些疾病能够在体内潜伏。

这项研究的核心挑战在于如何特异性识别MHC展示的特定肽段，同时避免与MHC蛋白本身发生预期之外的相互作用。疾病标记物可能与健康标记仅有一个氨基酸的差异，而错误结合MHC的药物可能导致免疫细胞攻击全身健康组织。

研究团队利用RFdiffusion和ProteinMPNN工具，设计出能够跨越MHC分子并与疾病相关肽段特异性接触的小型蛋白质。

研究团队在11种不同的肽段-MHC靶点上测试了这一新型结合蛋白设计方法，包括来自HIV的片段和与癌症相关的突变肽段。当这些设计蛋白被整合到嵌合抗原受体中时，成功实现了针对8个靶点的免疫细胞激活。实验进一步证实，每个功能性结合蛋白只与其设计靶点结合，具有高度特异性。

这项设计的另一大优势是其速度和可扩展性。从一个成功的AI生成结合蛋白出发，团队仅用不到一周时间就创建出能够结合不同肿瘤和病毒肽段靶点的新版本。与传统药物发现方法相比，全新方法一旦确定靶点，可以在进入实验室前就数字化生成和评估数千种潜在结合蛋白，大大缩短开发时间并降低复杂性，为更加个性化的医疗开辟道路。

随着这项技术的进一步发展，期待能够开发出更多针对难治性疾病的精准治疗方案，为癌症、病毒感染等疾病的免疫治疗带来新的突破。

参考资料：

[1] Design of intrinsically disordered region binding proteins. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr8063 

[2] Liu, C., Wu, K., Choi, H. et al. Diffusing protein binders to intrinsically disordered proteins. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09248-9

[3] Design of high-specificity binders for peptide–MHC-I complexes. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv0185

[4] Hitting ‘undruggable’ disease targets. Retrieved on Aug. 2nd, 2025 from https://www.bakerlab.org/2025/07/17/binding-disordered-targets/

[5] Helping immune cells spot disease. Retrieved on Aug. 2nd, 2025 from https://www.bakerlab.org/2025/07/24/pmhc-binders-by-design/