阻断乳酸，能重启抗癌T细胞？Nat Immunol揭秘一场免疫系统的逆袭

癌细胞在生长过程中会向周围的肿瘤微环境中排出乳酸等代谢副产物。最近，匹兹堡大学的研究人员发现，这些乳酸会导致T细胞（一种重要的免疫细胞）失去抗癌能力。当T细胞耗尽能量并变得功能衰竭时，它们会摄取这些乳酸，进一步削弱自身的战斗力。然而，当研究人员阻断将乳酸输入细胞的蛋白时，这些衰竭的T细胞竟然重获新生，提高了小鼠癌症模型中的肿瘤控制能力。

相关研究结果于2024年11月8日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism”。

论文通讯作者、匹兹堡大学免疫学教授Greg Delgoffe博士说：“阻断抑制性代谢物的进入是我们重新激活免疫系统的一种全新方法。我们通常认为功能衰竭的T细胞毫无用处，但这项研究表明，通过阻断肿瘤微环境的负面影响，我们实际上可以让这些细胞重新复苏。”

T细胞的衰竭

当T细胞持续暴露在肿瘤环境中时，它们会逐渐失去有效性。这是因为T细胞表面表达了一些像刹车一样的共抑制受体，如PD-1和CTLA-4。这些受体会让T细胞逐渐失去杀癌能力，最终进入终末衰竭状态。目前，大多数免疫疗法，如抗PD-1和抗CTLA-4药物，都是通过阻断这些共抑制受体来恢复T细胞的功能。然而，这些疗法在很多癌症中并没有达到预期的效果。

新的发现

为了寻找启动功能衰竭的T细胞的新方法，Delgoffe和他的团队研究了一种名为溶质载体（solute carrier，SLC）的蛋白家族。这些蛋白负责将营养物质输入细胞。他们发现，在终末衰竭的T细胞中，一种名为MCT11的溶质载体（负责输入乳酸）的表达显著增加。这表明乳酸可能是导致T细胞功能丧失的罪魁祸首。

MCT11的表达促进了衰竭T细胞中的乳酸代谢

当研究人员在小鼠体内剔除编码MCT11的基因或用单克隆抗体阻断该蛋白时，T细胞摄入的乳酸减少了。结果，在黑色素瘤、结直肠癌和头颈癌的小鼠模型中，T细胞表现出更好的功能和肿瘤控制能力。

Delgoffe解释说：“如果我们把导致T细胞衰竭的共抑制受体比作汽车的刹车，那么乳酸就像是被污垢和微粒污染的劣质汽油，阻碍了汽车的性能。通过阻止进入出售这种劣质燃料的加油站，汽车就能获得更好的汽油，从而提高性能。同样，通过阻止MCT11，我们可以阻止T细胞获得阻碍其功能的乳酸。”

与其他疗法的结合

Delgoffe团队还发现，单独使用MCT11抗体可以促进小鼠体内肿瘤的清除，但与抗PD-1结合使用时效果更好。Delgoffe和论文第一作者、Delgoffe实验室博士后Ronal Peralta博士目前正在通过他们新成立的独立公司，优化MCT抗体在人类T细胞中的有效性，目标是在未来的临床试验中进行测试。

Peralta表示，MCT11是一个有吸引力的治疗靶点，因为它几乎只在衰竭的T细胞中表达，而这些细胞集中在肿瘤中。这意味着，与抗PD-1等作用于全身T细胞的传统免疫疗法相比，靶向MCT11的药物副作用更小。

Peralta说：“这项研究确实令人兴奋，因为它从概念上验证了靶向T细胞如何与它们所处环境中的代谢物相互作用可以促进癌症治疗取得更好的效果。这为我们探索如何利用免疫细胞中的其他靶点治疗癌症和许多其他疾病打开了大门。”

这项研究不仅揭示了乳酸在T细胞衰竭中的作用，还提供了一种新的策略，通过阻断乳酸输入来重新激活功能衰竭的T细胞。这为未来的癌症治疗带来了新的希望，可能会为那些传统免疫疗法无效的患者带来更好的治疗效果。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Ronal M. Peralta et al. Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism. Nature Immunology, 2024, doi:10.1038/s41590-024-01999-3.