Science：衰老为何会导致癌症？慢性炎症是关键，抗炎药物可逆转衰老的促癌作用

西奈山伊坎医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺–driven emergency myelopoiesis 的研究论文。

该研究表明，无论基质和肿瘤的年龄如何，免疫系统的衰老会产生有害的炎症反应，从而推动癌症发展，而阻断炎症通路（IL-1⍺/IL-1β）能够逆转衰老的促癌作用，为癌症预防开辟了新道路。

该研究首次提供了强有力的证据，证明了由衰老的免疫系统引起的慢性炎症易导致癌症。基于这些发现，研究团队开启了一项早起临床试验——验证使用阿那白滞素（IL-1R1拮抗剂，通常用于治疗风湿性关节炎等炎症性疾病）靶向衰老免疫系统是否可以阻止癌症进展。

论文通讯作者 Miriam Merad 教授表示，这项研究发现，通过阻断特定的炎症通路（尤其是那些涉及IL-1⍺/IL-1β的炎症通路），能够逆转衰老的免疫系统对癌症的促进作用，为预防人类癌症发展提供了一种有潜力的新方法。

在这项最新研究中，研究团队致力于回答癌症研究中一个重要但尚未被充分探索的问题——为什么衰老是癌症的最大风险因素？

研究团队使用小鼠模型来研究衰老是如何影响癌症进展的，他们将肿瘤细胞注射到小鼠体内，观察到衰老小鼠的肺癌、胰腺癌和结肠癌比年轻小鼠生长得更快。然后，研究团队利用来自年轻或衰老小鼠的骨髓移植，模拟了免疫系统衰老的影响。结果发现，衰老的免疫系统加速了癌症生长，即使是在年轻老鼠身上。更值得注意的是，让免疫系统恢复年轻可以显著降低衰老小鼠的癌症生长。

具体来说，骨髓祖细胞样细胞来源的IL-1⍺是促进衰老增强的急性骨髓细胞生成反应的关键驱动因素，而这种急性骨髓细胞生成反应会促进免疫抑制。而在肿瘤发展的早期，用抗IL-1⍺抗体阻断这一信号轴，不仅可以减缓肿瘤的生长，还能使衰老小鼠的急性骨髓细胞生成正常化。此外，阻断IL-1β也有助于减少肿瘤进展，但联合阻断IL-1⍺/IL-1β，或使用阿那白滞素（Anakinra，IL-1R1拮抗剂）能够最有效地阻断肿瘤起始。

接下来，研究团队确定了造血衰老通过下调DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）来增强IL-1⍺和IL-1β的产生。研究团队进一步检测了人类肺癌患者原代组织和血液样本，表明了这些机制在人类髓系细胞中的保守性，表达IL-1⍺的单核细胞来源的巨噬细胞的富集与年龄、较差的生存率和肿瘤复发相关。

论文第一作者 Matthew D. Park 博士表示，随着免疫系统的衰老，它会引发有害的炎症，通过促进促肿瘤巨噬细胞（一种抑制杀伤肿瘤的免疫效应细胞的免疫细胞）的积累来驱动癌症生长，促肿瘤巨噬细胞通过抑制杀伤肿瘤的免疫效应细胞，削弱身体对抗癌症的能力。

论文通讯作者 Miriam Merad 教授表示，衰老的免疫系统促进癌症进展，这与癌细胞或周围组织的年龄无关。我们一直怀疑炎症会抑制抗肿瘤免疫，尤其是在老年人和癌症患者中。而这项研究首次提供了强有力的证据，证明了由衰老的免疫系统引起的慢性炎症易导致癌症。这项研究不仅让我们对免疫衰老有了新的认识，也为未来的研究奠定了基础，包括探索免疫衰老与癌症和其他衰老相关疾病（例如心血管疾病和感染）的关系。

总的来说，这项研究表明，靶向衰老的免疫系统可显著降低老年人的癌症风险，提示了我们通过免疫治疗增强免疫应答可能比直接靶向肿瘤更有效。

阿那白滞素（Anakinra），是一种重组人IL-1受体拮抗剂，可阻断IL-1⍺、IL-1β活性，通常用于治疗风湿性关节炎等炎症疾病。该研究表明，阿那白滞素可以减轻免疫衰老对癌症的有害影响，这一发现为重新利用现有药物来预防癌症打开了大门。

据悉，研究团队已基于这项研究发现设计了阿那白滞素用于高危癌症患者的早期临床试验。这项正在进行中的临床试验在研究靶向衰老免疫系统是否可以阻止癌症进展，同时研究团队还在继续探索其他治疗靶点。他们的最终目标是制定预防措施以减少老年人的有害炎症，从而显著降低癌症发病率。