Nat Commun：靶向清除肿瘤微环境中的CAF细胞有望让CAR-T细胞更有效地治疗实体瘤

虽然免疫疗法在治疗血癌方面大有可为，但大多数旨在治疗胰腺癌或肺癌等实体瘤的临床试验都以失败告终。长期以来，科学家们一直认为实体瘤的治疗抵抗性是由肿瘤微环境---实体瘤周围的细胞和基质---造成的，但是在此之前，这种阻断背后的确切机制还不清楚。

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员揭示了肿瘤微环境如何阻止T细胞攻击肿瘤。他们利用小鼠模型发现，肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast, CAF）和胞外基质会对T细胞的进入形成物理屏障，而且这些CAF细胞还会主动抑制T细胞的功能。当他们使用CAR-T细胞靶向清除CAF细胞，而不是靶向肿瘤细胞本身时，T细胞就能浸润并攻击肿瘤。相关研究结果于2023年8月22日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Desmoplastic stroma restricts T cell extravasation and mediates immune exclusion and immunosuppression in solid tumors”。

论文第一作者、宾夕法尼亚大学兽医学院博士后研究员Zebin Xiao说，“CAF细胞产生的物理屏障和免疫抑制环境限制或困住了T细胞，阻止它们进入肿瘤。我们的研究表明靶向这些CAF细胞可以破坏这一屏障，并具有非常大的肿瘤抑制效果。”

这些作者说，使用双重方法---首先靶向CAF细胞，然后提供靶向肿瘤的CAR-T细胞---可能会成为治疗抵抗性实体瘤的突破口。论文通讯作者、宾夕法尼亚大学生物医学科学系的Ellen Puré说，“这有点像派遣一支先遣队去炸毁碍事的东西。”

实体瘤被细胞基质和称为间质（stroma）的纤维结缔组织包围。以前的研究已表明间质在阻止T细胞攻击实体瘤方面发挥着作用，但目前还不清楚是如何发挥作用的。间质的重要性似乎也因癌症类型而异，在胰腺导管腺癌中尤为突出，在这种类型的胰腺癌中，间质可占肿瘤体积的90%以上。

了解间质在阻断抗肿瘤免疫功能方面的作用是克服这一障碍的关键一步。为了找出其中的机制，这些作者设计了 CAR-T 细胞，以靶向清除CAF细胞，即间质中产生结缔组织基质的细胞。具体来说，他们的研究重点是产生一种调节成纤维细胞生长的酶---成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）---的CAF细胞亚群。然后，他们利用活体成像技术观察了小鼠胰腺癌模型中 CAR-T 细胞、间质和肿瘤细胞之间的相互作用。

图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40850-5。

Xiao完善的这种成像技术对于这些作者确定间质屏障功能背后的机制至关重要。他们发现，移除这些CAF细胞能有效地破坏胰腺癌细胞周围的物理屏障，从而使T细胞能够浸润肿瘤。这种治疗还破坏了免疫抑制环境，因此一旦T 细胞浸润肿瘤，它们和其他免疫细胞就能有效地攻击肿瘤细胞。

Puré说，“这是首次证实这些CAF细胞在形成使T细胞无法进入的物理屏障以及构建免疫抑制环境方面都发挥了关键作用，而我们正好可以逆转这一切。”

在一些实验中，这些作者利用一种靶向CAF细胞的CAR-T细胞治疗小鼠的实体瘤后，又用另一种经过基因改造后靶向肿瘤抗原间皮素（mesothelin）的CAR-T细胞治疗肿瘤。虽然靶向间皮素的CAR-T细胞在体外能有效靶向癌细胞，但之前的人体临床试验表明，它们在治疗患者实体瘤方面效果不佳。他们想看看移除间质是否能让这些T细胞发挥作用，结果表明确实如此。在使用靶向间质的CAR T细胞治疗后，靶向间皮素的CAR-T细胞能够进入肿瘤并发挥其功能。这种双重方法导致肿瘤消退并防止癌症转移。

虽然这项新研究的重点是胰腺癌，但是这些作者也成功地在肺癌和间皮瘤等其他几种实体瘤上测试了这种方法。Puré说，“这可能对相当广泛的实体瘤都有影响。”

不过，迄今为止，这种方法对胰腺癌的效果最强。“破坏间质对胰腺癌的影响最大，因为间质越多，肿瘤对它的依赖性就越强，因此就越容易受到这种治疗的影响”

如今，这些作者正努力将这种方法应用于人类和兽医诊所。Puré说，“我们正逐步走向临床。这是一个涉及宾夕法尼亚大学许多人的广泛项目。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Zebin Xiao et al. Desmoplastic stroma restricts T cell extravasation and mediates immune exclusion and immunosuppression in solid tumors. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40850-5.

2. Removing the barrier surrounding solid tumors clears path for T cells
https://penntoday.upenn.edu/news/removing-barrier-surrounding-solid-tumors-clears-path-t-cells