Nature Communications：他汀类药物通过上调circRNA-RBCK1预防心力衰竭

保留射血分数心力衰竭(HFpEF)是目前世界上最常见的心力衰竭形式。虽然HFpEF的临床特征有些不同，但舒张功能障碍是最重要的特征之一。内皮功能障碍，以内皮源性一氧化氮(NO)缺乏为特征，被评估为对各种刺激的血管舒张反应不足。除了血管内皮细胞外，心脏内皮细胞在HFpEF中的作用也值得考虑。因此，针对心脏内皮细胞的药物将是临床上预防HFpEF的重要手段。

他汀类药物通过四氢生物蝶呤(BH4)介导的内皮NO合酶(eNOS)重偶联提高NO的生物利用度，抑制心内膜炎症，降低心肌细胞静息张力。研究者还报道了他汀类药物通过靶向GTP环水解酶1 (GTPCH1)抑制血管内皮细胞中miRNA - 133a异位表达以防止内皮功能障碍。

考虑到内皮功能障碍在多种心血管疾病中的重要性，研究者认为他汀类药物上调GTPCH1基因表达，通过抑制心脏内皮细胞中的miR-133a来预防HFpEF的心脏内皮功能障碍。非编码RNA，如环状RNA (circRNA)，首次在病毒中被发现为共价闭环RNA，在真核生物转录组中表现出复杂的组织特异性和阶段特异性表达。

许多circrna已经被鉴定为通过circRNA-miRNA双工调节疾病进展的功能分子，这使得circrna能够充当“miRNA海绵”，并阻止miRNA靶向降解mrna。这促使研究者假设他汀类药物介导的miR-133a抑制在心脏内皮细胞中是由circRNA作为海绵驱动的。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47327-z

近日，来自山东大学齐鲁医院的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Statins improve cardiac endothelial function to prevent heart failure with preserved ejection fraction through upregulating circRNA-RBCK1”的文章，该研究揭示了他汀类药物通过上调circRNA-RBCK1，改善心脏内皮功能，保护射血分数，预防心力衰竭。

心力衰竭伴保留射血分数(HFpEF)与内皮功能障碍相关。我们之前报道过他汀类药物通过抑制microRNA-133a (miR-133a)来预防内皮功能障碍。本研究旨在探讨他汀类药物对HFpEF的影响及其潜在机制。

他汀类药物增加内皮细胞中circRNA-RBCK1基因的表达

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在本研究中，研究者发现他汀类药物上调环状RNA (circRNA-RBCK1)的表达，该环状RNA与与蛋白激酶C-1 (RBCK1)基因相互作用的ring- b -box-coil -coil蛋白共转录。同时，他汀类药物增加激活蛋白2α (AP-2α)的转录活性以及circRNA-RBCK1与miR-133a之间的相互作用。

此外，AP-2α在内皮细胞中直接与RBCK1基因启动子相互作用。在体内，洛伐他汀可改善HFpEF下雄性小鼠的舒张功能，而这一功能因内皮细胞AP-2α或circRNA-RBCK1功能丧失而被消除。本研究提示他汀类药物上调AP-2α/circRNA-RBCK1信号，抑制心脏内皮细胞miR-133a，防止HFpEF舒张功能障碍。

他莫昔芬诱导的内皮细胞特异性AP-2α敲除消除了洛伐他汀对HFpEF小鼠的影响

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本研究的主要发现是miR-133a在内皮细胞中与circRNARBCK1结合。与myo-miRNA家族成员miR-199一样，miR-133a的内皮异位表达是多种危险因素诱导内皮功能障碍的常见机制。

在本研究中，研究者进一步确定miR-133a是circRNA-RBCK1的靶点，并确定他汀类药物上调circRNARBCK1以防止心脏内皮功能障碍。最近的观察性研究表明，他汀类药物可以降低HFpEF患者的死亡率，特别是在没有冠状动脉疾病的情况下，但与降脂无关。

综上所述，他汀类药物激活AP-2α上调circRNA-RBCK1基因表达，抑制miR-133a在心脏内皮细胞中的表达。通过这种方式，他汀类药物通过GTPCH1/BH4/eNOS信号传导改善舒张功能，预防HFpEF。因此，本研究将为探讨AP-2α和circRNA-RBCK1在心脏内皮功能障碍中的作用开辟新的途径，并为针对AP-2α或circRNA-RBCK1的HFpEF患者的药物设计提供一些见解，如洛伐他汀。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Bin Li et al. Statins improve cardiac endothelial function to prevent heart failure with preserved ejection fraction through upregulating circRNA-RBCK1. Nat Commun. 2024 Apr 5;15(1):2953. doi: 10.1038/s41467-024-47327-z.