Nature：新研究详细地描述了基因不匹配的母体和胎儿细胞合作重建子宫动脉

在怀孕早期，子宫内会发生一些奇怪的事情：来自发育中的胎盘胎儿一侧的细胞侵入子宫内膜，并与母体的免疫系统一起重塑动脉。

人类的免疫系统通常会攻击不熟悉的细胞，这在理论上会给发育中的孕妇带来麻烦。但在生长中胎盘的母体一侧，动脉中含有与胚胎基因匹配的细胞，这只是形成唯一的临时人体器官所需的独特合作过程中的几个不寻常事件之一。美国斯坦福大学医学院的Michael Angelo博士说，“在人类生物学中，还没有其他类似的现象。”

在一项新的研究中，Angelo及其研究团队对基因不匹配的母体和胎儿细胞如何合作重建子宫动脉给出了迄今为止最详细的描述。相关研究结果于2023年7月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A spatially resolved timeline of the human maternal–fetal interface”。

这篇论文是一个更大的研究项目---人类生物分子图谱计划（Human Biomolecular Atlas Program）---的一部分，该计划正在建立一个人体所有细胞的综合目录。该项目包括来自美国和欧洲数十家研究机构的科学家们的研究。

研究胎盘是如何形成的非常棘手，因为人类胎盘具有独特的侵入性，比其他哺乳动物的胎盘更深地长入子宫。而且，胎盘的形成过程也有一个恰到好处的因素：胎盘向子宫壁生长过多或过少都会造成问题。

了解这种“恰到好处”的发育细节可能有助于科学家们了解妊娠并发症的问题所在，比如胎盘增生（placenta accreta），即一种过度侵入性的胎盘，它在子宫中缠绕得太深，可能导致出生时出血；子痫前期（preeclampsia），其特点是妊娠晚期出现危险的高血压，人们认为这是胎盘侵入不足造成的；以及流产，即胎盘未能在子宫壁中正常建立。

Angelo团队绘制了滋养层细胞（trophoblast）与母体免疫系统之间错综复杂、高度协调的舞蹈图，滋养层细胞来自胎盘的胎儿一侧，发出协调动脉重塑的信号，而母体免疫系统则在胎盘形成过程中适应这些陌生的细胞。

构建不寻常的胎盘

这种独特的临时器官是如何形成的？受精后五六天，卵子已经分裂了足够多的次数，形成了一个叫做囊胚（blastocyst）的细胞球，囊胚有明显的内部和外部细胞。内部细胞聚集在一起，开始形成胚胎。外部细胞又称滋养层细胞，形成包括胎盘在内的支持结构。

研究设计和工作流程。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06298-9。

最终，胎盘发育成三层：胎儿一侧的血管收集氧气和营养物，并排出废物；母体一侧的重塑血管输送胎儿生长所需的营养物；中间的开放空间充满了母体的血液，沐浴着胎儿的血管，以促进营养物和废物的交换。

为了向中间的开放空间输送足够的血液，尤其是在妊娠的最后三个月，这时胎儿生长加速，子宫内的母体动脉需要扩大。动脉壁上的肌肉会消失，取而代之的是滋养层细胞，这样动脉就能成为更温和的输血通道。Angelo说，“你需要大量的血液流动，但在低流量的情况下。如果血流速度太快，就会割伤胎盘。”

如果动脉在妊娠早期重塑过程中扩张不够，母体的血压就会升高，以弥补血流量不足，科学家认为这会导致先兆子痫的发生。这种妊娠并发症会损害母体的器官并导致癫痫发作。高压血流的力量也会损害胎盘，使胎儿处于危险之中。

动脉重塑的“定格电影（stop-action movie）”

为了研究胎盘形成（placentation）的过程，Angelo团队使用了一种他们开发的方法，称为多重离子束飞行时间成像（multiplexed ion beam imaging by time of flight, MIBI-TOF），这种方法能同时标记存档组织中许多不同的细胞和蛋白。

在66名在怀孕6至20周时接受选择性人工流产的患者的存档组织样本中，这些作者发现了588条子宫螺旋动脉（因其重塑前的形状而得名），并根据它们所处的重塑过程阶段进行了分类。

这些作者将这些动脉的图像从重塑程度最轻的到重塑程度最重的排列在一起，就像一部螺旋动脉重塑的定格电影。MIBI-TOF技术使得他们能够在每张图像中追踪多达37种细胞标记，提供每个组织样本中分子变化和细胞位置的详细情况。他们可以确定在重塑的每个阶段都有哪些类型的母体免疫细胞，以及滋养层细胞的确切位置。Angelo 说，“这是首次全面绘制螺旋动脉从未重塑到完全重塑的变化过程的研究。”

这些作者还想知道滋养层细胞是如何到达动脉壁的：它们是穿过子宫壁，还是以某种方式“游”上动脉? 在重塑过程的早期，这些作者看到许多滋养层细胞侵入子宫壁，但很少有滋养层细胞出现在动脉管腔，这表明这些细胞是穿过子宫壁到达目的地，而不是游动。

这些作者发现，动脉以切分的方式重塑，不同的动脉在怀孕早期的不同时间开始重塑过程。每条动脉的重构阶段与附近滋养层细胞的数量相关。

这一过程还受到母体免疫系统的影响，母体免疫系统会随着孕期的变化而变化。在妊娠早期，大约六到八周，母体的免疫细胞通常更容易攻击外来细胞；到了妊娠16到20周，它们就会缓和下来，呈现出一种更宽容的状态。

Angelo说，“仅仅观察免疫细胞的组成是一个非常可靠的时钟。如果我们采集了一个样本，但不知道它来自妊娠的哪个阶段，我们就可以根据免疫细胞的类型猜测出胎龄在19天内。” 母体免疫系统在整个动脉重塑过程中起着门控作用。

从不孕症到癌症等医学问题的线索

如今，Angelo团队的目标是确定如何将这些发现应用于推进妊娠、移植甚至癌症方面的医疗保健。

Angelo说，这项新的研究可能有助于解释和治疗某些类型的不孕症，他指出，先前的研究表明，一些流产的发生是因为免疫系统未能容纳足够的胎盘发育来维持妊娠。他说，“在怀孕两三个月左右恢复母-胎免疫耐受性对于度过妊娠头三个月至关重要。”

Angelo说，免疫耐受的过小变化也可能解释了子痫前期动脉重塑不良的原因。“如果我们能提前确定哪些人有风险，并在怀孕前为免疫系统做好某种准备，那将是最理想的。”

这些发现可能对接受器官移植的患者有帮助。Angelo说，“通过观察妊娠期的耐受性，我们可能会找到更好的方法来处理移植后的长期器官耐受性问题。”

他还对更好地了解某些癌症发展的潜力感到兴奋。一些胎盘侵入性较小的动物对癌症的易感性也要低得多；例如，奶牛在形成胎盘时，子宫动脉的变化几乎没有那么大，而且它们患黑色素瘤的可能性也比人类小得多。

科学家们怀疑这两种特征之间存在联系---肿瘤不公平地利用了使健康胎盘得以形成的免疫灵活性。这项新研究的一些发现支持了这一观点，包括这些作者发现滋养层细胞开启的基因通路与之前确定的癌症通路之间存在重叠。

Angelo 说，“较高的胎盘侵入性是有代价的。我们认为，让我们在子宫内发育的免疫系统盔甲上的裂缝，后来会成为癌症的弱点。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shirley Greenbaum et al. A spatially resolved timeline of the human maternal–fetal interface. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06298-9.