Nature：科学家开发出有望揭示人类胰腺癌癌前病变的新型3D技术

胰腺上皮内瘤变（PanINs，Pancreatic intraepithelial neoplasias）是最常见的胰腺癌前体形式，但其体积较小且在人类机体中难以获得，这或许就使得研究人员对其进行研究面临着巨大挑战；至关重要的是，人类PanINs的数量、维度和连接性目前在很大程度上都是未知的，这或许就妨碍了科学家们提出对早期癌症发生的重要见解。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“3D genomic mapping reveals multifocality of human pancreatic precancers”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种3D基因组分析技术来识别胰腺中的胰腺上皮内瘤变，胰腺上皮内瘤变会导致最具侵袭性且致死性的胰腺癌。研究者表示，相关研究结果提供了迄今为止人类胰腺癌前病变最详细的3D蓝图，为未来科学家们早期检测胰腺导管腺癌和其它类型的胰腺癌奠定了一定的基础。

医学博士Laura Wood说道，实际上并没有多少人会患上胰腺癌，因此我们非常震惊地发现，在胰腺的正常区域会出现很多癌前病变或PanINs；本文研究强调了我们对机体正常衰老很多不理解的地方，并提出了关于人类胰腺中癌变发生机制的很多基础性的问题。由于尺寸较小，PanINs常常很难被发现，也不能通过典型的放射学分析来识别，在临床上，这通常意味着当患者被诊断为癌症时（比如PDAC），其机体的癌症已经进入到了晚期阶段并转移到了其它器官中。

科学家开发出有望揭示人类胰腺癌癌前病变的新型3D技术

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07359-3

当前的2D组织学染色方法是将组织切成薄片、染色并在显微镜下分析，其仅能提供非常有限的PanINs视图，这就使得研究人员对其起源以及如何导致癌症的一无所知，为了更好地表征PanINs，研究人员开发了一种3D方法；当将38份正常的胰腺组织样本切片并染色到数百个连续的2D幻灯片上后，研究人员开发了一种名为CODA的机器学习管路，从而分析并将幻灯片图像重建为数字3D图像。而3D重建结果显示，相互连接的PanINs网络复杂，其平均总负荷为13个PanINs/每立方厘米，范围为1-31个PanINs/每立方厘米；胰腺组织其它区域的PDAC患者似乎要比非导管疾病患者拥有更高的PanINs负担，尽管这并没有统计学意义。

随后研究人员通过3D引导的显微镜解剖和特定PanINs的DNA测序技术来进一步研究8份样本，基因组分析结果表明，这一网络是由不同基因突变所驱动的在遗传上不同的PanINs所组成的，比如在大多数胰腺癌中所发现的致癌KRAS基因的突变等。研究者表示，多种癌前病变都是由独立的突变所引起的，这一发现在其它器官中尚未发现，但如今我们知道了PanINs的存在，这样我们就能对其进行针对性研究，比如通过KRAS等。尽管CODA尚不能用于诊断，但其优点在于能应用于任何组织、疾病或模式生物。

研究者表示，这或许仅仅只是个开始，他们希望能继续深入研究其在其它器官组织中的意义，如果正常组织中拥有数千个PanINs，那么他们如何确定哪些在临床上与疾病相关？哪些与疾病无关？研究者Wood说道，我们能为大多数癌症患者做出改变的方法之一就是通过预防、通过详细的解剖分析图谱更好地理解癌症早期的征兆表现等，而在看到3D图像之前，我们并不知道自己错过了什么。

综上，本文研究中，研究人员绘制出的人类PanINs分子改变的详细3D基因组图谱或能为人类胰腺癌的早期诊断和理性拦截提供一定的经验性基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Braxton, A.M., Kiemen, A.L., Grahn, M.P. et al. 3D genomic mapping reveals multifocality of human pancreatic precancers. Nature 629, 679–687 (2024). doi：10.1038/s41586-024-07359-3