Nat Commun：揭示ILC2免疫细胞参与加剧人类过敏性疾病背后的新型分子机制

2组先天性淋巴细胞（ILC2s，Group 2 innate lymphoid cells）是一类特殊的白细胞，其过量产生有时会通过过度的免疫反应加速多种人类疾病的发生，比如支气管哮喘、慢性鼻窦炎、特异性皮炎和器官纤维化等；尽管有一些免疫调节药物能抑制2型辅助T细胞（Th2），但目前仍然缺乏能抑制ILC2s的特殊药物。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Stage-specific GATA3 induction promotes ILC2 development after lineage commitment”的研究报告中，来自日本千叶大学等机构的科学家们通过研究开发了一种能靶向作用ILC2s的新型疗法策略，同时他们还识别出了对于ILC2s成熟非常重要的分子过程。

研究者Iwata说道，尽管Th2细胞和ILC2在机体过敏性疾病中发挥的重要作用是显而易见的，但体内Th2的分化和ILC2的发育机制，目前我们并不清楚，文章中我们揭示了其背后的分子机制。同时文章中我们还进一步解释了研究的细节，由于停用当前2型细胞因子抑制性药物后，机体的过敏性疾病就可能会突然间发作，因此研究人员开展了此项研究，旨在阐明并控制2型细胞因子产生背后的上游调节机制，即体内Th2细胞分化和ILC2发育的机制，这或许是控制机体过敏性疾病发作的重要问题。

所有的白细胞都起源于“前体细胞”（precursors cells），其是能分化为B细胞、T细胞和诸如ILC2s等先天性淋巴样细胞的特殊细胞，人类机体中的GATA3基因能产生GATA3蛋白，其对于前体细胞正确转化为ILC2s至关重要。这项研究中，研究人员发现，基因组中位于Gata3下游500-764kb区域的调节区域（称之为GATA3相关串联超级增强子或G3SE）负责提高骨髓中GATA3的水平，这或许就会进一步导致前体细胞转化为ILC2s。

揭示ILC2免疫细胞参与加剧人类过敏性疾病背后的新型分子机制

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-49881-y

利用遗传修饰的G3SE缺陷小鼠和诸如单细胞RNA测序和流式细胞术等方法，研究人员发现，GATA3诱导机制在ILC3产生后期阶段至关重要；由于小鼠缺失G3SE，因此GATA3的水平在前体细胞成熟的这一阶段似乎并不会充分上升，因此，研究人员发现，G3SE缺陷的小鼠机体的ILC2s的水平会明显降低。Iwata博士说道，我们在ILC2分化过程中发现了一种新型晚期ILC2的前体阶段，被ILC2特异性GATA3超级增强子所诱导的GATA3的表达对于晚期ILC2前体细胞向成熟ILC2的分化至关重要。

然而，通过比较野生型小鼠和G3SE缺陷小鼠机体的细胞后，研究人员发现，GATA3水平的升高会通过一种中间步骤来有到ILC2的分化，在这一过程中，称之为CNOT6L蛋白的水平会上升，因此，靶向作用产生这一蛋白的基因或能降低机体中ILC2的水平，相关研究结果表明，未来，靶向作用CNOT6L的基因疗法或能帮助避免因ILC2s所引起的机体过度免疫反应，同时也能帮助控制一系列人类疾病。

尽管这些研究发现无法直接帮助改变患者的生活，但进一步阐明ILC2特异性的分化机制和本文研究中所识别的调节性机制，或有望帮助开发新型治疗方法来针对人类过敏性疾病的难治性病理性机制。综上，本文研究揭示了ILC2发育过程中GATA3表达的阶段特异性调节机制。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Furuya, H., Toda, Y., Iwata, A. et al. Stage-specific GATA3 induction promotes ILC2 development after lineage commitment. Nat Commun 15, 5610 (2024). doi：10.1038/s41467-024-49881-y