Science解读！科学家们揭开了关于癌症的百年之谜！

2021年1月30日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Science上题为“Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity”的研究报告中，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过研究揭开了一个关于癌症的百年之谜；2021年是每本生物化学教科书所教授的一项基础发现的100周年，1921年，德国医生Otto Warburg观察到，癌细胞能以一种极其低效的方式从葡萄糖中获取能量，而不是利用氧气来燃烧葡萄糖获取能量，其会像酵母一样进行“发酵”来获取能量，这个不依赖氧气的过程发生地很快，但葡萄糖中大部分的能量并未被利用。

多年来，科学家们提出了关于沃伯格效应(Warburg effect)的多种假说，其中包括认为癌细胞的线粒体存在于一定缺陷，因此并不能进行葡萄糖的控制性燃烧，但这些解释都没有经受住时间的考验，比如癌细胞的线粒体实际上能够正常工作。这项研究中，研究人员进行了一项大规模的基因和生化实验提出了一个新的答案；实际上归根结底是沃伯格代谢与细胞中一种名为PI3激酶的强力酶活性之间存在着此前并未重视的联系。研究者Li说道，PI3激酶是中关键的信号分子，其功能几乎就像是细胞代谢的总指挥一样，细胞中大部分的消耗能量的事件（包括细胞分裂）只有在PI3激酶发出提示时才会发生。

当细胞转向瓦博格代谢时，PI3激酶的活性就会增加，反过来，细胞对分裂的承诺也会增强，这就有点像给总司令一个扩音器一样。本文研究发现修正了生物化学家们普遍接受的观点，即认为新陈代谢是细胞信号的次要因素，靶向作用新陈代谢或能作为一种有效的方式来抑制癌症的生长。

图片来源：NIH

挑战教科书的观点

文章中，研究人员对免疫细胞中的沃伯格代谢效应进行了研究，免疫细胞也依赖着这种看似非常低效的代谢模式，当免疫细胞被提示机体存在感染时，被称之为T细胞的特性细胞类型就会从典型的氧气燃烧代谢形式转变为沃伯格代谢，因为其数量在不断增加，同时还能加大对抗感染的机器。控制这种转变的关键开关就是一种名为乳酸脱氢酶A（LDHA）的酶类，其只有在PI3激酶信号的作用下才会产生，由于该开关，葡萄糖仍然只会被部分分解，而细胞中的ATP则会快速产生；与此相反的是，当细胞利用氧气来燃烧葡萄糖时，部分分解的分子就会前往线粒体并在那里进一步分解，并能延迟制造ATP。

研究者对小鼠进行研究发现，缺失LDHA的T细胞并不能维持PI3激酶的活性，同时也无法有效抵御感染，这或许意味着这种代谢酶类能够控制细胞的信号活性。研究者Li表示，我们假设，新陈代谢是生长因子信号传导的次要因素，换句话说，生长因子信号能够驱动代谢，而代谢会支持细胞的生长和增殖，因此如果观察到诸如LDHA等代谢酶类能够通过PI3激酶影响生长因子信号，或许就应该引起科学家们的注意。

与其它激酶一样，PI3激酶依赖于ATP来发挥作用，由于ATP是沃伯格代谢的净产物，所以其就会与PI3激酶活性之间建立一种正反馈的回路，并能保证PI3激酶的持续活性，进而保证细胞的分裂。至于为何被激活的免疫细胞为何会优先采用这种代谢模式，研究者推测，这或许与细胞需要快速产生ATP来加速细胞分类和抗感染的机器有关；正反馈循环能确保这个程序一旦启动就会持续下去，直到感染被消除。

癌症关联

尽管研究人员在免疫细胞中取得了一定研究发现，这与癌症有着明显的相似之处；在癌症的背景下PI3激酶是一个非常关键的酶类，其能为癌细胞发出用于分裂的生长信号，同时也是癌症中过度活跃的信号通路之一。与免疫细胞一样，癌细胞或会采用沃伯格代谢代谢方式来作为一种方法维持这种信号通路的活性，从而确保癌细胞的持续生长和分裂。同时本文研究结果也提出了一种可能性，即研究人员或许能通过阻断沃伯格开关LDHA的活性来遏制癌症的生长。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Ke Xu，Na Yin，Min Peng， et al. Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity， Science (2021). DOI：10.1126/science.abb2683

【2】Scientists solve a 100-year-old mystery about cancer

by Memorial Sloan Kettering Cancer Center