糖心共理 | GLP-1RA的降糖“心”获益

来源：王聪周钟玉 2024-04-24 15:06

近20年来我国心血管疾病（CVD）发病率及死亡率均呈现逐年上升趋势，动脉粥样硬化性心血管病 (ASCVD）死亡率所占比例从1990年的40%上升至2016年的61%。

我国糖尿病患病率和死亡率呈上升趋势，患病人数居全球首位

近20年来我国心血管疾病（CVD）发病率及死亡率均呈现逐年上升趋势，动脉粥样硬化性心血管病 (ASCVD）死亡率所占比例从1990年的40%上升至2016年的61%，同期年平均死亡人数从100万上升至240万，预防和治疗形势日益严峻^[1]。China Heart Survey研究纳入3513例冠心病患者，调查了其中糖尿病患病率。结果发现，冠心病患者中，52.9%的患者合并2型糖尿病（T2DM) ^[2]。Capture研究中国亚组数据显示中国T2DM患者的心血管疾病患病率为33.9%，其中，动脉粥样硬化性心血管病占94.9%，提示中国T2DM患者动脉粥样硬化性心血管病负担更加严重^[3]。

糖尿病患者的多种危险因素的管理

糖尿病患者的多种危险因素促进心血管疾病的发生发展，亟须管理

糖尿病患者合并的高血压、高血糖、胰岛素作用受损、血脂异常和肥胖等风险因素均可能引起内皮功能障碍、血管炎症、纤维化、血管平滑肌细胞（SMC）增生/肥大、内膜脂质积聚和血液高凝状态等，进一步引起心肾事件，包括肾衰、心梗、外周动脉疾病（PAD）、房颤、卒中、心衰等，甚至可能导致死亡^[4,5]。同时糖尿病是心血管疾病的独立危险因素。一项纳入102项前瞻性研究的meta分析指出，糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，相较于非糖尿病患者，糖尿病患者心血管疾病的发病和死亡风险均显著增加^[6]。

图1. 糖尿病患者的多种危险因素引起心血管疾病发生发展

适当体力活动、降压治疗、降脂治疗、降糖治疗可显著降低糖尿病患者心血管死亡、全因死亡及心血管事件、血管源性死亡、心肌梗死事件等。

一项纳入5859例糖尿病患者的多中心前瞻队列研究发现，总体力活动水平与全因死亡及心血管病死亡呈负相关；较多体力活动的糖尿病患者比无体力活动的糖尿病患者心血管死亡降低52%^[7]。一项纳入40个研究的meta分析显示，收缩压每降低10 mmHg，可使T2DM患者心血管事件发生率降低11%，总死亡率降低13%，冠心病发生率降低12%，卒中发生率降低27%，肾衰竭及白蛋白尿发生率分别降低9%及17%^[8]。对初始血压进行分层，即SBP≥140 mmHg组和SBP＜140 mmHg，发现SBP≥140 mmHg组收缩压每降低10 mmHg，可使T2DM患者心血管事件发生率降低26%，总死亡率降低27%，冠心病发生率降低27%，而SBP＜140 mmHg未见显著获益^[8]。一项纳入14个研究的meta分析显示，糖尿病患者中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平每降低1 mmol/L，主要血管事件降低21%（与非糖尿病患者相同），主要冠脉事件（心肌梗死+冠心病死亡）降低22%，卒中事件降低21%，血管源性死亡降低13%^[9]。UKPDS研究显示，HbA1c每下降1%，全因死亡、心肌梗死、卒中、微血管事件、任意糖尿病相关终点事件及死亡下降分别下降14%、14%、12%和37%、21%。这进一步证实了血糖被控制后的心血管获益^[10]。

糖尿病患者多种危险因素管理达标时全因死亡风险无显著增加，并可显著减少糖尿病患者心血管事件

一项来自瑞典的队列研究纳入271174例糖尿病患者，中位随访5.7年。与对照组相比，糖尿病患者5种危险因素均控制达标时，全因死亡风险无增加（HR 1.06，95% CI：1.00 ~1.12)，远期心肌梗死发生率 (HR 0.84, 95%CI：0.75~0.93）显著降低；并且，随着危险因素控制数量的增多，风险均呈下降趋势。同时，与对照组相比，糖尿病患者卒中发生率 (HR 0.95，95% CI：0.84~1.07）显著降低；心衰再住院率（HR 1.45，95% CI：1.34~1.57）虽然无降低，但随着危险因素控制数量的增多，心衰再住院风险也呈下降趋势^[11]。

国内外指南/共识均强调对糖尿病患者进行心血管危险综合管理的必要性

国内外指南均强调糖尿病患者需心血管多种危险因素综合管理，《2019ESC糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》指出，对糖尿病患者进行心血管危险的综合管理，在生活方式管理方面主要包括饮食、运动、戒烟（图1），推荐在糖尿病及糖尿病前期患者中减少热量摄入来减轻额外体重（I，A)，应考虑采用富含多不饱和脂肪及单不饱和脂肪的地中海饮食方案来减少心血管事件（Ⅱa，B)；推荐所有糖尿病及糖尿病前期患者进行结构化建议指导下的戒烟（I，A)；除非存在禁忌（如严重合并症或预期寿命有限），推荐每周≥150分钟中-高强度运动，尤其建议有氧运动与阻力运动相结合（I，A) ^[12]（图1)。

图1.《2019ESC糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》生活方式管理——饮食、运动、戒烟

在血压管理方面，多项关于新型降糖药物的临床研究显示，无论胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂均表现出一定降压效果。《2019 ESC糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》推荐，高血压合并糖尿病的病人降压治疗使用一种RAAS阻滞剂（ACEI或ARB)，特别是当患者合并有微量白蛋白尿、白蛋白尿、蛋白尿和左心室肥厚时（I，A）；推荐病人初始治疗时即给予一种RAAS阻滞剂同时联合一种钙离子拮抗剂或一种噻嗪/噻嗪样利尿剂（I，A）；同时考虑GLP-1RA和SGLT2抑制剂在血压方面的作用效果；对于应用降压药物治疗的高血压患者，应考虑家庭自测血压来检测血压控制是否达标（IIa，C）^[13,14] （图2）。

图2.《2019ESC糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》血压管理

血脂管理：心血管风险极高危的T2DM，推荐LDL-C目标控制值<1.4 mmol/L或至少下降50%。推荐使用他汀类药物作为糖尿病合并高LDL-C血症病人的首选降脂药物；在应用最大耐受剂量他汀和依折麦布联合治疗外，或对他汀类药物无法耐受，对于心血管高危病人，如果LDL-C仍持续偏高，推荐应用一种前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶（PCSK9）抑制剂^[14，15]（图3）。

图3.《2019ESC糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》血压管理

国内外指南/共识推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高危因素的T2DM患者使用GLP-1RA进行治疗及预防

在《2019ESC糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》中，根据年龄、病程、靶器官损害、危险因素等对糖尿病患者心血管风险进行了分层。其中，糖尿病合并已经确诊的心血管病属于极高危，且该指南进一步指出，中危风险患者10年心血管死亡风险为1%~5%、高危风险患者10年心血管死亡风险为5%~10%、极高危风险患者10年心血管死亡风险>10%^[14]（图4）。

图4.《2019ESC糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》糖尿病患者心血管风险分层

该指南中进一步给出了对T2DM合并心血管疾病或高危/极高危心血管风险的患者应用GLP-1RA的I类推荐。为减少心血管事件，对于T2DM合并心血管疾病患者，或高危/极高危心血管风险的患者中推荐使用利拉鲁肽，司美格鲁肽或度拉糖肽（I，A）；对于T2DM伴心血管疾病患者或高危/极高危心血管风险的患者推荐使用利拉鲁肽以降低死亡风险（I,B）^[14]（图5）。

图5《2019ESC糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》对应用GLP-1RA给予I类推荐

2020版美国心脏病学会（ACC）关于T2DM患者降低心血管风险共识着重介绍了具有心血管获益的新型降糖药物，强调其在该类患者管理中的重要性，并给出推荐诊疗路径。该共识指出根据患者个体情况和合并症，推荐已被证实有心血管获益的SGLT2抑制剂或GLP-1RA类药物治疗^[16]（图6）。

图6. 2020 ACC关于T2DM患者降低心血管风险共识同样推荐GLP-1RA

《2021ESC心血管疾病预防临床实践指南》中亦推荐合并ASCVD/危险因素的T2DM患者使用GLP-1RA：对于T2DM伴ASCVD患者，为以减少CV事件/改善心肾结局，推荐使用具有心血管获益的GLP-1RA或SGLT2抑制剂（I,A）；对于T2DM伴靶器官损害的患者，推荐使用具有心血管获益的GLP-1RA或SGLT2抑制剂以减少未来心血管事件及全因死亡风险（IIb,B）；对于不合并ASCVD，心力衰竭或慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，推荐在综合评估未来心血管或肾脏不良事件风险（例如ADVANCE风险评分或DIAL模型）的基础上，考虑使用GLP-1RA或SGLT2抑制剂（Ⅱa,B）^[17]。

此外，近年我国心血管指南/共识对糖心共病患者的管理也给出推荐，《2020中国心血管病一级预防指南》推荐T2DM合并ASCVD患者使用GLP-1RA进行一级预防。合并其他ASCVD危险因素的成年T2DM患者，即使血糖已被控制，在改善生活方式和给予二甲双胍治疗的基础上，应进一步考虑选择有心血管获益的GLP-1RA以降低心血管病风险（Ⅱa,B）^[18]（图7）。

图7. 《2020中国心血管病一级预防指南》推荐GLP-1RA用于T2DM合并ASCVD患者的一级预防

司美格鲁肽的“心”获益

综上所述，我们不难看出GLP-1RA在T2DM合并ASCVD患者中治疗的重要性。实际上，GLP-1RA能模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的生理作用并延长其作用时间。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）广泛分布于胰腺、中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等组织器官，这是GLP-1RA具有多重降糖机制的基础^[19]。我国现上市的GLP-1RA短效制剂有艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽，长效制剂有利拉鲁肽，超长效制剂有艾塞那肽微球、聚乙二醇洛塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽。接下来将重点介绍司美格鲁肽。

司美格鲁肽是治疗T2DM的降糖药物，是一种与人GLP-1有94％的序列同源性的GLP-1类似物，司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌以及轻微推迟餐后早期胃排空而发挥降糖作用^[20]。司美格鲁肽是由诺和诺德开发的新型长效GLP-1 RA周制剂，主要用于糖尿病和肥胖的治疗。SUSTAIN系列3期临床研究中证实了司美格鲁肽对T2DM患者的降糖疗效及安全性。诺和诺德公司研发了首个可口服的司美格鲁肽片剂，从而增加患者的用药便利性和改善病人用药的依从性，成为FDA批准使用的第一个口服 GLP-1RA，为全球糖尿病患者的治疗带来福音。

司美格鲁肽作为一种新型长效GLP-1RA周制剂，是更好地管理T2DM不可或缺的治疗选择。除了降糖、减重作用显著外，还可从多方面实现对心脑血管的保护作用，包括保护血管内皮、降低血压、改善血脂、减轻炎症、改善微循环等，且耐受性良好^[23]。未来，还需要更多证据来验证司美格鲁肽的作用机制。

参考文献:

[1] Zhao D,et al. Nat Rev Cardiol. 2019, 16(4):203-212.

[2] Hu DY, et al. Eur Heart J. 2006 (27); 2573-2579.

[3] Hong Tianpei, et al. CAPTURE. GW-ICC 2020 Poster: GW31–e1199.

[4] https://oncohemakey.com/pathogenesis-of-cardiovascular-disease-in-diabetes/#

[5] Dazu, VJ ,et al.Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850-70.

[6] Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet. 2010;375:2215-22

[7] Sluik D,et al. . Arch Intern Med 2012;172:1285-1295.

[8] Emdin CA，et al. JAMA. 2015;313(6):603-615

[9]CTT collaborations.The Lancet 371(9607): 117-125. CTT collaborations,2012 Aug 11;380(9841):581-90.

[10] Stratton IM, et al. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):405-12.