Nature子刊：转录因子TBX3的蛋白抑制再激活驱动BRAF/ mapk介导的肿瘤发生

胚胎发生的关键介质通常在细胞转化和肿瘤发生过程中被重新激活，导致上皮去分化和获得茎样特征。例如，三种多能转录因子OCT4、NANOG和SOX2在不同类型的肿瘤中异常表达，并引发与胚胎干细胞(ESCs)相似的表观基因组景观的分子重构，这表明胚胎发生和肿瘤发生之间存在共同的机制联系。除了干细胞因子外，对发育生长很重要的促生长TFs也可以在肿瘤中被重新激活，成为积极追求的治疗靶点。为了更好地靶向这种发育性TFs的疾病特异性重编程，了解其在发育和肿瘤发生中的丰度调节机制是很重要的。

TBX3是T-box转录因子家族的一员，是一个关键的发育和肿瘤发生调节因子。适当的TBX3表达指导下丘脑-垂体、心脏、乳腺、四肢和肺部的胚胎形成。因此，人类TBX3的功能缺失突变导致尺乳综合征，其特征是乳腺和顶泌腺发育不全，以及上肢、乳晕、牙齿结构、心脏和生殖器缺陷。

最近，TBX3的致癌功能引起了人们的关注，TBX3在肿瘤发生过程中经常被上调，促进肿瘤细胞的增殖和转移，特别是在BRAF/MAPK诱导的肿瘤发生过程中。考虑到缺乏TBX3的不良发育和高TBX3水平的致瘤风险，需要严格控制其表达水平。因此，关键的形态发生和致癌信号通路，如BMPs17、sh18、tgf -β19、fgf s20通路，主要在转录水平参与TBX3的表达调控。泛素-蛋白酶体系统(UPS)通过选择性降解提供了控制核心信号因子丰度的重要途径，因此它介导了胚胎发育的许多过程，并且UPS依赖性降解的异常调节涉及不同的病理过程，特别是致癌过程。在没有任何已知的tbx3特异性E3连接酶或去泛素酶(DUB)的情况下，UPS在发展或肿瘤发生过程中是否以及如何调节它仍不清楚。

BRAF的基因突变，尤其是BRAFV600E，以及组成性激活的MAPK级联驱动多种类型的癌症，通过黑色素瘤的发生和肠/结肠癌的发生剥夺了分化特征。甲状腺分化因子，特别是碘化同体(NIS)的减少，导致放射性碘(RAI)难治性疾病的去分化和发展，也是brafv600e相关甲状腺肿瘤发生不良预后和死亡率的主要原因。即使在BRAF/ mapk驱动的肿瘤下游报道了SOX2、KLF4、β-catenin、SNAIL-1、c-MYC、TBX3、BCL6等先锋发育组织者的上调，但引起谱系重编程的途径尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48173-9

近日，来自天津市肿瘤临床研究中心的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Proteostatic reactivation of the developmental transcription factor TBX3 drives BRAF/MAPK-mediated tumorigenesis”的文章，该研究表明发育转录因子TBX3的蛋白抑制再激活驱动BRAF/ mapk介导的肿瘤发生。

MAPK通路驱动的肿瘤发生，通常由BRAFV600E诱导，主要发生在上皮去分化过程中。然而，谱系分化事件是如何重新编程的仍未被探索。在这里，研究者证明了发育因子TBX3的蛋白抑制再激活，解释了BRAF/ mapk介导的去分化和肿瘤发生。

USP15以TBX3依赖的方式介导brafv600e诱导的肿瘤发生

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48173-9

在胚胎发育过程中，BRAF/MAPK上调USP15以稳定TBX3, TBX3通过抑制分化来协调器官发生。Usp15 - tbx3轴在肿瘤发生过程中被重新激活，Usp15敲除以tbx3依赖的方式阻止brafv600e驱动的肿瘤发展。删除Tbx3或Usp15会导致肿瘤再分化，这与它们在发育过程中的过度分化倾向相似，例如甲状腺滤泡发生中断和分化因子如Tpo , Nis , Tg升高。研究结果表明，USP15和TBX3均与BRAFV600E特征和肿瘤预后不良高度相关。因此，USP15稳定的TBX3代表了BRAF/ mapk导向的发育稳态和病理转化下游的关键蛋白抑制机制，支持肿瘤发生主要依赖于通过胚胎调控程序重新启动实现的上皮去分化。

BRAF/MAPK下游TBX3蛋白抑制调控的分子机制图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48173-9  

综上所述，本研究提供了令人信服的证据，表明TBX3在发展和肿瘤发生过程中受到泛素-蛋白酶体系统介质DUB USP15的调节。TBX3高度保守的调控机制填补了TBX3翻译后修饰表征的科学空白。重要的是，本研究支持TBX3作为一个典型的例子，说明发育转录因子的再激活是如何驱动致癌的。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Zhenlei Zhang et al. Proteostatic reactivation of the developmental transcription factor TBX3 drives BRAF/MAPK-mediated tumorigenesis. Nat Commun. 2024 May 15;15(1):4108. doi: 10.1038/s41467-024-48173-9.