复旦大学研究者们揭示了α 5尼古丁乙酰胆碱受体亚基促进肝内胆管癌转移
来源：生物谷原创 2024-03-23 10:01
该研究表明乙酰胆碱/ CHRNA5轴通过CAMKII/ GSK3β信号通路增加β-catenin的表达，促进ICC转移和对吉西他滨的耐药。
肝内胆管癌(ICC)约占原发性肝脏恶性肿瘤的5-10%，其发病率在全球范围内呈上升趋势。icc通常在晚期被诊断出来，接受根治性切除的机会有限，由于缺乏有效的治疗选择，其预后非常糟糕。因此，有必要揭示ICC进展的分子机制，以开发新的治疗策略。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01761-z
近日，来自复旦大学的研究者们在Signal Transduct Target Ther.杂志上发表了题为“Alpha5 nicotine acetylcholine receptor subunit promotes intrahepatic cholangiocarcinoma metastasis”的文章，该研究表明乙酰胆碱/ CHRNA5轴通过CAMKII/ GSK3β信号通路增加β-catenin的表达，促进ICC转移和对吉西他滨的耐药。
神经递质启动信号通路在调节肿瘤细胞的恶性表型中起重要作用。癌细胞可能表现出“神经成瘾”特性，并通过神经生长因子介导的轴突发生建立局部神经网络，以增强神经递质启动的信号传导。靶向失调的神经系统可能是癌症治疗的一种新策略。然而，肝内胆管癌(ICC)是否能够建立自己的神经网络，以及神经递质在ICC进展中的作用仍不得而知。
免疫荧光染色和酶联免疫吸附实验提示ICC细胞和浸润神经可产生富含乙酰胆碱的肿瘤微环境，通过诱导上皮-间质转化(EMT)促进ICC转移。乙酰胆碱通过与其受体α - 5尼古丁乙酰胆碱受体亚基(CHRNA5)相互作用促进ICC转移。此外，乙酰胆碱/CHRNA5轴通过Ca2+内流介导的Ca/calmodulin依赖性蛋白激酶(CAMKII)激活部分激活GSK3β/β-catenin信号通路。此外，乙酰胆碱信号激活还通过增加脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，扩大神经浸润，形成前馈乙酰胆碱-BDNF轴，促进ICC进展。CAMKII的小分子抑制剂KN93能显著抑制ICC细胞的迁移，增强对吉西他滨的敏感性。
乙酰胆碱/CHRNA5轴在ICC中的调节作用的示意图
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总之，神经和ICC细胞都能分泌乙酰胆碱，产生富含乙酰胆碱的肿瘤微环境。乙酰胆碱/CHRNA5轴介导的Ca2+内流激活CAMKII，其直接磷酸化和失活GSK3β，增加β-catenin的稳定性，促进ICC的恶性表型。CAMKII抑制剂KN93不仅可以抑制ICC细胞的迁移能力，还可以增强其对吉西他滨的敏感性，提示KN93与吉西他滨联合治疗ICC可能是一种新的治疗策略，特别是在PNI患者中。（生物谷 Bioon.com）
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