有糖尿病会让乳腺癌更凶？Commun Biol：外泌体是“隐形推手”，免疫细胞被“缴械”还帮肿瘤扩散

患有 2 型糖尿病（T2D）的女性，不仅要应对血糖问题，还面临着乳腺癌的更高威胁——流行病学数据显示，T2D 女性患乳腺癌的风险比非糖尿病人群高 40%，相关死亡率更是高出 74%。

长期以来，医生们困惑于 “为何 T2D 会让乳腺癌更具侵袭性”，直到波士顿大学乔巴尼安与阿维迪西安医学院的研究团队在《Communications Biology》发表新研究，才揭开关键谜团：T2D 患者血液中的微小颗粒 “外泌体”，会悄悄重塑乳腺癌的肿瘤微环境（TME），一边让肿瘤细胞更擅长侵袭，一边 “缴械” 免疫细胞，使其失去抗癌能力。

论文通讯作者、波士顿大学希普利前列腺癌研究教授 Gerald Denis 博士指出：“这是首个直接证明 T2D 患者的外泌体，能抑制人类乳腺肿瘤内部免疫活性的研究。”

为了精准还原真实肿瘤环境，研究团队开发了一种创新的 “患者来源类器官（PDO）” 模型——他们从 3 名雌激素受体阳性乳腺癌患者的肿瘤组织中，通过胶原酶消化获得细胞簇，在基底膜提取物（BME）中培育出 3D 类器官，关键是，这个模型首次完整保留了肿瘤中原有的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），包括 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞，解决了传统模型无法模拟肿瘤 - 免疫互动的痛点。

研究团队将类器官分为三组处理：不添加外泌体的空白组（UT-PDOs）、添加非糖尿病人群血浆外泌体的对照组（NDexo-PDOs），以及添加 T2D 患者血浆外泌体的实验组（T2Dexo-PDOs），外泌体剂量统一为 5000 颗粒 / 类器官细胞。这些外泌体来自两名严格筛选的 donors：一名 HbA1c 达 9.3% 的 T2D 患者（未用降糖药）和一名健康人，确保排除药物干扰。

单细胞 RNA 测序分析了 24599 个细胞后，研究人员发现 T2D 外泌体对肿瘤和免疫的影响远超预期。在肿瘤细胞层面，T2Dexo-PDOs 中的肿瘤细胞呈现出强烈的 “恶性特征”：上皮 - 间质转化（EMT）、癌症干细胞（CSC）相关通路上调 2.1 倍，NOTCH1、MMP14 等促侵袭基因表达增加，甚至在形态上出现更多 “出芽（budding）”——这是肿瘤转移能力强的典型表现。

进一步分析肿瘤亚型发现，T2D 外泌体导致 luminal-like 肿瘤细胞中的 LT1 簇扩张 1.5 倍，而 LT3 簇（增殖能力较弱的亚型）收缩 2.2 倍；LT1 簇恰好富集与 EMT、囊泡运输相关的基因，说明这些细胞更擅长突破组织屏障、扩散到其他器官。

更致命的是对免疫细胞的 “破坏”。T2D 外泌体没有让免疫细胞 “战斗”，反而把它们推向了“功能瘫痪”：一种名为 ChopT 的免疫细胞（表达 DDIT3 蛋白，与内质网应激相关）数量激增 13.6 倍，这些细胞充满 “细胞压力”，无法分泌抗癌细胞因子，反而会抑制周围免疫活性；而具有先天抗癌能力的黏膜相关不变 T 细胞（MAIT 细胞）减少 6.5 倍，中央记忆 T 细胞（Tcm，负责长期免疫记忆）减少 5.3 倍。基因集富集分析（GSEA）显示，T2Dexo-PDOs 中抗炎的 IL-10 信号增强，而促炎的 TNF 信号减弱，整个免疫微环境从 “攻击模式” 切换为 “容忍模式”。

更意外的是，这些 T 细胞的功能障碍并非传统的 “免疫耗竭”（由 PD-1 等检查点分子导致），而是被 T2D 外泌体 “拐向” 了一条异常分化路径。伪时间分析显示，NDexo-PDOs 中的 T 细胞会正常分化为效应 T 细胞或记忆 T 细胞，而 T2Dexo-PDOs 中的 T 细胞却偏离轨道，走向以 “内质网应激” 为特征的功能衰竭——它们高表达 DDIT3、XBP1 等应激基因，低表达 IL7R、TBX21 等功能基因，这种 “非经典障碍” 也解释了为何免疫检查点抑制剂对 T2D 乳腺癌患者效果不佳：药物针对的是 “耗竭”，却管不了 “应激瘫痪”。

T2D 外泌体之所以能有这样的 “破坏力”，与其携带的特殊 “ cargo ” 有关。研究发现，这些外泌体中 miR-374a-5p、miR-93-5p 等 microRNA 含量显著升高，它们会特异性抑制 TIMP2、LACTB 等基质金属蛋白酶（MMP）的抑制剂，导致 MMP2、MMP14 等促侵袭蛋白 “失控激活”，帮助肿瘤细胞突破组织屏障；同时，外泌体还会激活 NOTCH、BMP 等信号通路，增强肿瘤细胞的干细胞特性，使其更难被治疗清除。

为了验证这些发现的临床意义，研究团队将 T2D 外泌体诱导的基因签名（如 TOP100 差异基因）应用到《癌症基因组图谱（TCGA）》和《乳腺癌国际联盟分子分类（METABRIC）》的大规模队列中，结果令人担忧：携带这种 “T2D 样签名” 的乳腺癌患者，总体生存率显著更低（TCGA 队列 HR=2.23，METABRIC 队列 HR=2.06），证明实验室发现的机制与真实临床结局密切相关。

Denis 博士强调：“乳腺癌治疗本就复杂，T2D 患者的预后更差，却一直缺乏针对性方案。我们的研究说明，T2D 不是简单的‘合并症’，而是通过外泌体重塑了肿瘤免疫微环境——免疫细胞不是‘不想打’，而是被‘逼到瘫痪’。” 目前美国有超过 1.2 亿人处于糖尿病或糖尿病前期，但现有肿瘤治疗标准几乎未考虑代谢状态的影响。这项研究不仅揭开了 “T2D 加剧乳腺癌” 的神秘面纱，更为未来治疗指明方向：比如通过抑制 T2D 外泌体中的关键 miRNA，或缓解免疫细胞的内质网应激，可能为这一高风险人群提供更精准的治疗选择。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Christina S. Ennis et al, Plasma exosomes from individuals with type 2 diabetes drive breast cancer aggression in patient-derived organoids, Communications Biology (2025). DOI: 10.1038/s42003-025-08663-y.