王延江/王俊团队全面总结神经退行性疾病的抗衰老策略：从机制到临床进展

中国人民解放军陆军特色医学中心（大坪医院）王延江、王俊等人在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Antiageing strategy for neurodegenerative diseases: from mechanisms to clinical advances 的研究论文。

衰老是老年人患神经退行性疾病及其相关并发症的主要风险因素。该综述旨在从复杂系统的角度阐明衰老在神经退行性疾病中的作用，在这个系统中，大脑是核心，而外周器官和组织则构成一个整体网络来支持大脑功能。随着年龄的增长，整个身体结构和功能的逐渐退化阻碍了其对各种刺激的积极和适应性反应，从而使个体更容易患上神经退行性疾病。

因此，论文作者建议神经退行性疾病的预防和治疗应以整体抗衰老和恢复活力的手段为基础，并辅以针对特定致病事件的干预措施。这种综合方法是一种很有前景的策略，能够有效预防、延缓或减缓神经退行性疾病的发展进程。

根据 2022 年世界卫生组织（WHO）的报告，世界各国人口老龄化的速度远比过去快，老年人的数量和比例都在上升。从 2020 年到 2050 年，全球 60 岁及以上人口预计将从 10 亿增加到 21 亿，而 80 岁及以上人口预计将增加两倍，达到 4.26 亿。

由于生物医学的蓬勃发展，全球范围内人类的寿命和预期寿命持续增长，但健康寿命却与此不相一致。寿命与健康寿命之间的差距意味着大量老年人长期遭受与年龄相关的疾病折磨，给家庭和社会带来了巨大的经济和照料负担。伤残调整生命年（DALY）被提出用于量化疾病造成的负担，包括伤残所致生命损失年（YLD）和预期寿命损失年（YLL）。

2021 年，在 60 至 79 岁人群中，阿尔茨海默病（AD）及其他形式的痴呆症在导致伤残调整生命年（DALY）的三大主要原因中位居第二，而在 80 岁及以上人群中，帕金森病（PD）则位居第三。神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTLD）、亨廷顿病（HD）等，是导致老年人痴呆、残疾、丧失独立性甚至死亡的主要疾病。

神经退行性疾病在老年人群中的发病率大幅上升；据《2021 年世界阿尔茨海默病报告》显示，目前全球有超过 5520 万人患有痴呆症，预计到 2030 年这一数字将达到 7800 万。阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，占痴呆病例的 60% 至 80%。帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，50 岁以后发病率迅速上升。根据世界卫生组织 2019 年的估计，全球有 85 万人患有帕金森病。

总体而言，在全球人口加速老龄化的背景下，诸如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病（HD）和额颞叶痴呆（FTLD）等其他神经退行性疾病的全球负担正在加重。社会承受着神经退行性疾病成本不断增加的沉重负担。例如，预计从 2015 年到 2050 年，全球痴呆症的费用将增长近十倍，达到 9.12 万亿美元，其他神经退行性疾病的情况预计也会类似。

衰老过程伴随着基因突变和表观遗传变化的累积，这些变化逐渐破坏分子和细胞水平的功能稳态，导致蛋白质稳态丧失和线粒体功能异常。在神经退行性疾病背景下，蛋白质稳态的丧失极大地促成了包括 β-淀粉样蛋白（Aβ）、过度磷酸化的 tau 蛋白、α-突触核蛋白（α-syn）、TDP-43、亨廷顿蛋白（HTT）在内的多种病理蛋白的异常积累。这些异常蛋白质充当神经胶质细胞的激活剂，引发神经炎症及其他病理事件。随后的炎症会对神经元产生有害影响，导致神经元损伤、神经回路中断，并最终引发各种神经退行性疾病。

遗憾的是，目前的治疗方法非常有限，尚无任何干预手段能够阻止甚至逆转这些神经退行性疾病的进程。对于帕金森病（PD）、额颞叶痴呆（FTLD）和亨廷顿病（HD）的临床干预措施主要集中在对症治疗和非药物疗法（例如生活方式的调整、同伴和护理人员的支持）上，目前尚未有有效药物被证实对患者具有延缓病情进展的作用。

尽管基于脑电图的脑机接口（BCI）技术能够帮助肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者通过实时语音合成和机械臂与外界交流，但这种技术无法影响病情的发展。对于亨廷顿病（HD），针对上游分子（即亨廷顿蛋白的 DNA、RNA 和蛋白质）的药物临床试验正在进行中，未来可能会有药物用于改变该疾病的进程。令人惊讶的是，近期针对 Aβ 的免疫疗法临床试验表明，其在减缓认知能力下降方面有效。然而，一旦痴呆症发作，这些疗法带来的整体认知益处就十分有限了。

这些现实情况凸显了探索更有效的治疗策略以应对与衰老相关的神经退行性疾病的紧迫性。

各年龄段神经退行性疾病的患病率或发病率