Sci China Life Sci：靶向作用特殊分子或能改善卵巢癌的肿瘤免疫微环境

在卵巢癌中，多种代谢酶类在多不饱和脂肪酸（PUFA，polyunsaturated fatty acids）中的异常表达往往参与到了肿瘤的发生和免疫调节过程中；由于症状隐藏且在早期阶段很难进行监测，多数卵巢癌患者往往在入院时疾病已经进入到晚期阶段，对基于标准铂的化疗手段的耐药性又会进一步导致患者的生存率较差。

近日，一篇发表在国际杂志Science China Life Sciences上题为“Targeting LTA4H facilitates the reshaping of the immune microenvironment mediated by CCL5 and sensitizes ovarian cancer to Cisplatin”的研究报告中，来自北京大学第三医院等机构的科学家们通过研究发现，靶向作用LTA4H分子或能改善卵巢癌的肿瘤免疫微环境。

文章中，研究者表示，目前我们非常有必要建立一种有效的预后模型，并寻找关键的肿瘤标志物来进一步指导卵巢癌的临床实践，从而改善患者的生存率。目前研究人员建立了一种基于PUFA相关基因的10基因特征的卵巢癌预后模型，该模型具有较强的稳健性，能在不同平台的数据集中发挥稳定的预测角色，包括TCGA、ICGC和GSE17260平台等。

随后研究人员进一步利用临床样本来验证这些PUFA相关基因的表达与患者预后或机体免疫浸润之间的关联性，结果发现，LTA4H基因的该表达预示着卵巢癌患者的预后较差，且与CD8+细胞浸润水平降低和CD11b+细胞浸润水平增加有关，LTA4H主要参与到了花生四烯酸（AA, arachidonic acid）衍生物白三烯B4（LTB4）的产生过程中。这些研究结果表明，LTA4H在卵巢癌的发生中扮演着负面角色，且参与到了机体的免疫调节过程中。

图片来源：https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-023-2444-5

研究者进一步研究后证实，LTA4H在多种卵巢癌中会高度表达，体外实验结果表明，通过基因敲除或抑制剂来靶向作用LTA4H或能明显抑制卵巢癌细胞和类器官的增殖；此外，他们还发现，抑制LTA4H或能明显增加卵巢癌细胞中CCL5的表达和分泌，这或许与LTA4H对DNA甲基转移酶DNMT1的正向调节有关。研究者认为，靶向作用LTA4H或能明显在体内抑制肿瘤生长并增加其对顺铂疗法的敏感性；同时靶向作用LTA4H还能通过上调肿瘤微环境中M1巨噬细胞的比例来改善机体的免疫微环境。

研究者Xue指出，这些令人兴奋的新成果揭示了AA/LTA4H/CCL5（花生四烯酸/LTA4H/CCL5）决定卵巢癌对顺铂疗法敏感性和免疫表型的级联结构。作为PUFA代谢的特征性通路，花生四烯酸的代谢在卵巢癌中是会受到干扰的，但其所扮演的关键角色，目前研究人员并未完全阐明。

本文研究中，研究人员识别出了LTA4H在卵巢癌中的免疫调节功能，并提供了实验性的证据表明，靶向作用该分子或能作为治疗卵巢癌的新型治疗性策略，同时相关研究发现也为阐明LTA4H/CCL5在治疗卵巢癌的预后和潜在靶点上提供了新的见解。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Guo, Z., Huang, J., Huo, X. et al. Targeting LTA4H facilitates the reshaping of the immune microenvironment mediated by CCL5 and sensitizes ovarian cancer to Cisplatin. Sci. China Life Sci. (2024). doi：10.1007/s11427-023-2444-5