Nat Rev Mol Cell Biol：综述文章阐释如何利用类器官来模拟人类大脑的发育和疾病发生过程

类器官是由介于传统单层培养和活体动物模型之间的多能干细胞衍生而来的特殊系统，其结构和功能特征能促使在生理性相关3D环境中对大脑发育的早期阶段进行建模成为可能，此外，类器官还能作为一种特殊工具来分析单一遗传改变如何促进机体神经发育障碍的易感性和疾病进展。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Reviews Molecular Cell Biology上题为“Modelling human brain development and disease with organoids”的综述文章中，来自南加州大学等机构的科学家们讨论了如何利用类器官类模拟人类大脑发育和疾病的进展。文章中，研究人员讨论了大脑类器官产生的最近研究进展，尤其关注于新皮层（neocortex），其是主要参与高阶认知功能的哺乳动物大脑皮层的一个分层区域；研究人员重点关注了进化和神经发育的相关研究，即阐明了大脑类器官如何代表一种有价值的模型系统来发现人类特异性的适应过程和神经发育障碍背后的分子机制，并有望改善疾病的诊断和治疗。

此外，研究人员还讨论了如何利用大脑类器官来研究感染性制剂对皮质功能的影响，随着产生大脑类器官的方案不断完善，研究者讨论了目前科学家们正在进行的研究，来增加类器官结构的复杂性、细胞多样性和成熟度，以便其能作为机体发育和指示疾病进展的更为精确的模型，最后研究人员讨论了在使用类器官模型时英考虑的重要伦理问题，以确保这一研究领域的有序发展。

在过去十年里，类器官研究经历了科学和公众兴趣的指数级增长，这些多能干细胞所衍生的系统连接了传统的2D体外模型和体内模型，为在生理性相关3D环境中研究大脑发育的早期阶段提供了重要的平台。研究者预测，在未来几年里，将会有一个不断完善的组织身份和大脑类器官模式，这或许能通过内源性组织的基准测试和通过大规模的筛选形成因子对细胞模式的影响来实现；这对于非前脑类器官尤其如此，因为其并不是外胚层的默认规格的一部分，所以其就需要强大的模式。

脑类器官与其它模型系统的特点及应用

未来的改进或许也会集中在通过应用多种生物工程方法来改善神经元的成熟、连接性和跨不同区域身份的类器官中功能性回路的形成，一种能对来自多种大脑区域的不同类器官之间宏回路（macrocircuits）建模的平台也能使得混合和匹配具有不同遗传背景的不同类器官成为可能，这或许有助于揭示不同大脑区域的选择脆弱性，而这一点在体内是不容易进行研究的。

然而需要注意的是，类器官之间的功能性宏回路的连接并不能保证这一回路的成熟，尽管人们认为哺乳动物大脑中的突触连接的成熟需要自发和感觉驱动的神经活性，但类器官活性的正常模式由于缺乏来自其它大脑区域的突触输入和缺乏感觉诱发的活性模式而受到限制；因此，为了解决这一问题，探索能模拟类器官中神经元活性的自发模式的方法或许是一个需要优先考虑的问题，通过光遗传学激活或通过将大脑类器官与感觉输入（比如视网膜、内耳类器官和触觉刺激设备）相结合，或许就能模拟感觉诱发活动的生理学模式。

研究人员预测，在未来几年中科学家们在模拟不同器官之间的复杂相互作用上将取得巨大进展，通过将大脑类器官与能概括不同机体区域的其它类器官相互联系起来，研究人员就能深入理解机体在健康和疾病状态下不同器官之间的相互作用，最终，类器官的翻译潜能或许也能被证明是成功的治疗和疗法评估，反义寡核苷酸能提供一种非常有前途的疗法，如今其已经在动物模型中显示出了成功，但在临床试验中却面临一定的挑战，大脑类器官已经能成为测试反义寡核苷酸的成功平台，尤其是针对提摩西综合症（Timothy syndrome）。

综上，这篇综述文章强调了通过整合生物工程技术和无偏见的高通量分析来增强大脑类器官胜利相关性的途径，并讨论了其未来的应用；随着类器官在模拟人类大脑功能方面的进步，如今研究人员有望解决这项技术面临的伦理和社会影响。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Marcella Birtele,Madeline Lancaster,Giorgia Quadrato. Modelling human brain development and disease with organoids, Nat Rev Mol Cell Biol.2024 Dec 12.doi:10.1038/s41580-024-00804-1.