Cell子刊：华南理工大学张译月/李高飞揭示嗜酸性粒细胞成熟的“解锁”机制，ID2搬走TCF3封条，释放RA信号

近年来，越来越多研究拓展了对嗜酸性粒细胞在人体健康中功能的认知，其作用涵盖宿主防御、组织稳态、免疫调节及多种疾病相关过程。因此，阐明调控嗜酸性粒细胞发育的分子机制具有重要意义。

在骨髓（BM）中，造血干细胞（HSCs）逐步分化为多能祖细胞（MPPs）、红系/巨核系偏向型MPPs、嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞/肥大细胞共同祖细胞，最终分化为嗜酸性粒细胞谱系定向祖细胞（EoPs）。谱系定型完成后，EoPs继续分化、成熟为成熟嗜酸性粒细胞，随后迁移至各类组织并适应局部微环境。

上述全过程受内在与外在机制共同调控：内在调控以转录因子（TFs）为主，外在调控主要依靠细胞因子。除此之外，自噬、铁死亡等细胞死亡通路以及营养来源信号同样参与嗜酸性粒细胞生成，提示仍存在大量潜在调控机制有待挖掘。

维生素A是人体必需膳食营养素，只能通过饮食获取；其活性代谢产物视黄酸（RA）主要通过结合核视黄酸受体（RARs）发挥功能，RARs作为TFs调控靶基因表达。RA在胚胎及成年个体造血过程中均发挥关键作用，同时也是急性早幼粒细胞白血病的核心治疗药物。

针对嗜酸性粒细胞的相关研究表明，RA可促进嗜酸性粒细胞存活、迁移及组织定植适应；但另一方面，RA也会通过调控粒细胞谱系分化命运抑制嗜酸性粒细胞生成，说明RA在嗜酸性粒细胞谱系发育不同阶段发挥复杂双向作用。鉴于其广泛生物学效应，嗜酸性粒细胞发育过程中RA信号传导必然受到精密调控，该调控机制仍需深入探究。

细胞内在信号，尤其是转录调控，是决定嗜酸性粒细胞谱系分化的核心。关键TFs在调控嗜酸性粒细胞发育中不可或缺。但目前调控嗜酸性粒细胞终末成熟的具体机制尚不清晰。螺旋-环-螺旋（HLH）家族转录调控分子参与造血调控，代表分子包括ID2与TCF3。

TCF3属于E蛋白，广泛表达，主要与其他HLH蛋白形成二聚体调控基因转录。ID2与经典TFs不同，无DNA结合基序，可通过形成E-ID异源二聚体拮抗E蛋白活性。现有研究证实TCF3参与调控HSC增殖周期与耗竭进程；ID2在髓系、淋巴细胞发育中发挥重要功能，但二者在嗜酸性粒细胞发育中的作用尚不明确。

人、小鼠成熟嗜酸性粒细胞中ID2/Id2表达水平上调，提示其参与嗜酸性粒细胞成熟过程。体外人CD34⁺细胞培养实验显示ID2可促进嗜酸性粒细胞分化，而Id2敲除小鼠体内嗜酸性粒细胞数量反而升高，说明ID2在嗜酸性粒细胞生成中的功能存在争议。

因此，ID2与TCF3在嗜酸性粒细胞生成中的精准功能及下游机制亟待进一步研究。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

本研究以斑马鱼、小鼠为动物模型，证实ID2-TCF3-RARγ信号轴调控嗜酸性粒细胞生成的进化保守功能。实验证实ID2可直接抑制TCF3活性，进而保障Rarg正常表达并激活下游RA通路；活化的RA信号通过抑制细胞凋亡促进嗜酸性粒细胞成熟。

综上，本研究阐明了一条连接转录调控与营养信号、共同调控嗜酸性粒细胞成熟的分子机制，为嗜酸性粒细胞生物学研究提供全新理论依据。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117789