Nature：一种新方法或有望帮助开发治疗人类罕见疾病的RNA疗法

患有罕见的遗传疾病实际上是非常常见的，罕见疾病大约会影响十分之一的人群健康，在美国就有超过3000万人被诊断患有罕见疾病，那么让其罕见的是，这十分之一的患者患有大约7000种不同的疾病，其中仅有5%的患者能够得到有效的治疗。近日，一篇发表在国际杂志Nature 上题为“A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy”的研究报告中，来自韩国科学技术院等机构的科学家们通过研究利用反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides)有望治疗一种名为共济失调毛细血管扩张（A-T，ataxia-telangiectasia）等罕见人类疾病。

文章中，研究人员详细介绍了他们识别一种罕见疾病治疗潜力的方法，并说明了该过程如何帮助解决其它无法治疗的疾病。而且发表在Nature杂志上题为“A framework for identifying targets for individualized therapy in genetic disease”的临床简报总结了该研究团队所进行的工作。这项研究基于剪接开关反义寡核苷酸（ASOs），其是一种合成核酸的短序列，由腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）组成的核苷酸链以特定的顺序进行连接，这种特定的序列称之为“反义”链，因为其能与RNA靶向序列互补并结合在一起改变其功能。这种改变会诱导降解、剪接调节、防止反义，或在这种情况下，在错误的剪接事件中=进行粘贴更正，通过纠正错误剪接的RNA，下游蛋白的正常产生就能恢复其在健康个体中所发挥的作用。

共济失调毛细血管扩张（A-T）是由ATM基因功能的缺失所引起，ATM基因主要参与到了对DNA双链断裂的细胞反应过程中，其主要特征表现为进行性的小脑变性、免疫缺陷和较高的癌症易感性，早期的疾病症状表现为共济失调、不自主运动、神经性病变、眼球运动失用症、吞咽困难、言语不清和皮肤毛细血管扩张等。研究人员对这种疾病的患病率知之甚少，据统计，全球活产婴儿的患病率高达四万分之一或低至十万分之一，患者的平均寿命较低，仅有25岁，而其死亡最常见的原因就是肺部疾病或癌症。

于是，研究人员对235名A-T患者进行全基因组测序来开发能用ASO干预的可靶向变异预测性分类评估技术，随后他们在患者组织样本中成功设计并测试了ASOs，并挽救了错误剪接的mRNA同时恢复了ATM的细胞信号转导。在一项初步的临床研究中，研究人员利用所开发的一种ASOs来治疗A-T患儿，结果表明患儿表现出了3年的治疗良好耐受性，该研究为前瞻性地识别可能会因剪接开关ASO疗法获益的个体提供了一种框架。诸如A-T等罕见疾病通常缺少有效的疗法，因为研究人员需要深入研究理解单一患者的遗传变异并开发定制化的治疗性策略，卫生保健系统是围绕更为普遍理解的疗法和病理特性进行设计的，这就会导致10%的罕见疾病患者并未得到有效的治疗。

一种新方法或有望帮助开发治疗人类罕见疾病的RNA疗法。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06277-0

目前有超过100种ASOs正处于不同的临床试验阶段，而且还有数百种ASOs正在开发中，其治疗范围从医学院未涵盖的罕见疾病到更深入研究的疾病，比如阿尔兹海默病、帕金森疾病和类风湿性关节炎等，ASOs在大多数癌症中也有巨大的潜力。目前的研究中，研究人员提出了一种框架，其能用于识别能通过ASO治疗方法来进行治疗的携带遗传变异的个体，这或许就能加速针对一系列被忽视疾病的定制化ASO的开发。

ASOs面临的障碍之一就是目前的治疗费用，FDA批准的ASO疗法对于单一患者而言每年要花费数十万美元，许多国家的医疗保健系统和保险公司也正在减少患者接受治疗的机会。这或许是一种暂时的状况，其在好转之前或许也会变得更糟，这种情况会发生恶化，因为更多的ASO疗法将会被批准并提供给公众，但却因为成本原因而被拒绝使用，与过去的任何药物平台一样，随着需求的上升和ASOs成为治疗制造过程中的简化部分，这一点或许就能得到有效地改善。如果政府和卫生健康系统并没有做好承担目前治疗费用的准备，那么就应该在研究和制造技术方面进行投资从而优化生产并在未来降低成本。

ASOs有望改善数亿患多种疾病和障碍人群的生活质量，并帮助降低其死亡率，且能消除多种神经退行性疾病所产生的负面影响，而不准备提供这些疗法或许将会带来一场重大的全球健康危机。综上，本文研究中研究人员提供了一种特殊框架，其或能用于前瞻性地识别会因涉及剪接开关ASOs的治疗性手段获益的遗传性疾病患者。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jinkuk Kim,Sijae Woo,Claudio M de Gusmao，et al. A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06277-0